新冠肺炎疫情下 爲何新藥研發過程如此艱難？
原標題：新冠肺炎疫情下，爲何新藥研發過程如此艱難？
美國麻省理工學院
（MIT）
（AI）
實驗室測試表明，這種抗生素能有效殺死多種世界上最麻煩的致病細菌，包括一些對所有已知抗生素耐藥的菌株。研究人員爲致敬庫布里克的經典科幻片《2001太空漫遊》，將該分子命名爲“halicin”
（電影裏的人工智能系統名爲HAL 9000）
這一新型抗生素將會對現代醫療和人類健康產生怎樣的影響？目前還有待時間驗證。
自青黴素被人類發現以來，抗生素已成爲現代醫學的基石。但在全球範圍內，細菌對抗生素的耐藥性正急劇上升，抗生素的濫用也使某些致病細菌成了不死的“超級細菌”，成爲近年來的公共衛生問題。世衛組織曾發出警告：世界各國濫用抗生素，使一度可以治療的疾病變得難以治癒。以肺炎鏈球菌爲例，對青黴素耐藥的肺炎鏈球菌比例已從1995年的21%增加到1998年的25%，對於這種曾經最容易治療的肺炎，人類將面臨難以治療的困境。英國《自然》雜誌報道稱，研究人員預測，如果不盡快研發新藥，預計到2050年，每年將有一千萬人因耐藥菌感染而喪生。
然而在過去的幾十年裏，新研發出來的抗生素寥寥，結構上也和過去的抗生素大同小異。此外，當前用於篩選新抗生素的方法成本高昂，且耗費大量時間。而疾病和藥物之間無休無止的軍備競賽持續到今日，抗生素的耐藥性問題仍未得到解決。
這一問題在新冠肺炎疫情的背景下愈發嚴峻。雖然抗生素對病毒無效，但在新冠肺炎治療沒有特效藥的情況下，抗生素不僅用於重型和危重型患者，也用於很多輕型和普通型患者。中國歐盟商會主席伍德克
（Joerg Wuttke）
近日，國家藥監局應急審批5種新藥用於新冠肺炎臨牀試驗，有效藥物的研發還面臨着許多艱難與未知。
唐納德·R．基爾希
（Donald R． Kirsch）
對此，基爾希將藥物研發人員比作阿根廷作家博爾赫斯小說《巴別塔圖書館》中的圖書管理員，他們窮盡一生，想要探尋改變人類命運的藥物，同時，內心裏尋而不得的恐懼也會如影隨形。但是，在這座巴別塔圖書館中，肯定有某些書碰巧蘊藏着足以改變人類命運的哲理和智慧，這些書被稱爲“真理”。大部分圖書管理員一無所獲，只能看到雜亂無章的字母，但某些管理員卻最終憑藉着運氣和毅力，找到了“真理”。
《獵藥師：發現新藥的人》，[美]唐納德•R．基爾希、奧吉•奧加斯 著，陶亮 譯，中信出版集團2019年6月版。
藥物研發成功的概率只有0.1%
作者丨[美]唐納德·R．基爾希、[美]奧吉•奧加斯
在史前時代的重重迷霧中，每個人都是獵藥師。深受寄生蟲困擾、渾身都是小毛病的祖先們會去咀嚼偶然發現的任何樹根、樹葉，希望那些植物恰好能減緩病痛，當然也要祈禱自己不會因此而喪命。純粹依靠運氣，新石器時代的人們發現了一些具有醫用功效的物質，包括鴉片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香，還有樺木菌。
公元前3300 年左右，一個飢寒交迫、身受重傷的人在意大利厄茲塔爾阿爾卑斯山脈的山峯間跌跌撞撞地走着，最終倒在了一條冰裂縫裏。他在那裏以冰凍的狀態安靜地躺了5000 多年，直到1991 年，徒步者們無意中發現了他的屍體。他們給屍體取了個名字，叫奧茨。奧地利科學家融化了這具冰河時期的屍體，發現他的腸子感染了鞭蟲。剛開始，科學家認爲奧茨和他同時代的人被這種寄生蟲感染後根本無計可施。然而隨後的發現卻推翻了科學家的想法。
奧茨的熊皮裹腿裏有兩塊獸皮，每塊獸皮裏都包裹着白色的球狀物體。這些奇怪的球狀物體是樺木多孔菌的子實體，樺木菌具有抗菌止血的功效，其中含有能殺死鞭蟲的油狀物質。包裹在奧茨獸皮裏的這些真菌很可能是世界上能找到的最早的醫藥。冰河時期的藥物療效並不好，但至少是有用的。
在奧茨身上發現的真菌闡明瞭人類獵藥的一個簡單真理：新石器時代的藥方並非來自巧妙的創新或理性的探尋，石器時代並沒有喬布斯式的大人物通過自己的遠見卓識發明驅蟲劑。相反，藥物的發現純粹只是靠運氣，在近代科學發展起來以前，藥物的發現完全依靠反覆試錯。
今天呢？輝瑞
（Pfizer）
（Novartis）
（Merck）
藥物研發的過程可能迂迴曲折，也可能完全是個意外，抑或既曲折又意外。職業獵藥師就如同職業撲克玩家：掌握足夠的知識和技巧，能在關鍵時刻扭轉牌局，但永遠擺脫不了牌的好壞對牌局的影響。
教我藥理學課程的教授曾經告訴我
（注：唐納德·R．基爾希）
研發人員上報的醫藥研發項目只有5%能得到管理層的批准，在這些被批准的項目中，只有2%能研發出獲得美國食品藥品監督管理局認可的藥物，也就是說藥物研發成功的概率只有0.1%。藥物研發的挑戰如此之大，以至於引發了醫藥領域的一場危機。
每種獲得美國食品藥品監督管理局認可的藥物平均要花費15億美元和14年時間，大型製藥公司越來越不願意花費鉅額研發費用，因爲大部分砸進去的錢最終都打了水漂。最近輝瑞的高管告訴我，他們正在考慮是否徹底退出醫藥研發領域，只買別人研發出來的現成藥。輝瑞是世界上歷史最悠久、人才最多、資金最雄厚、規模最大的製藥公司，居然也想放棄研發，可見研發新藥的困難程度。
輝瑞（Pfizer）
爲什麼研發新藥的“困難程度”比把人類送上月球或是研發原子彈要高得多呢？月球項目和曼哈頓項目使用了成熟的科學方程式、工程原理和數學公式。當然這些項目肯定也很複雜，但至少研發人員擁有清晰的科學規劃和數學指引。月球項目的研發人員知道月球和地球的距離，也知道到達月球需要使用多少燃料。曼哈頓項目的科學家知道根據E=mc²的公式，多少物質能轉換成足以毀滅城市的能量。
但在醫藥研發領域，需要在不計其數的化合物中反覆篩選試錯，並沒有已知的等式或公式可以運用。橋樑工程師在正式破土動工前就能清楚地知道橋樑的最大承重，但醫藥研發者在病患把藥喫進去之前，永遠都沒法知道藥的功效。
20 世紀90 年代中期，汽巴-嘉基公司
（Ciba-Geigy，現在隸屬於諾華製藥公司）
阿根廷作家博爾赫斯所寫的故事很適合描繪藥物研發的難點所在。在《巴別塔圖書館》這篇小說中，博爾赫斯將宇宙設想爲一個由無數六邊形房間組成的圖書館，這個圖書館在每個方向都無限延伸。每個房間都裝滿了書，每本書裏都包含了隨機組合的字母，沒有任何兩本書是相同的。書中偶爾碰巧會出現一句有意義的話，比如“山裏有黃金”，但根據博爾赫斯的描繪，“在無數毫無意義、雜亂無章的字母堆中，纔會碰巧出現一句有意義的話”。
然而，在“圖書館”中肯定有某些書碰巧蘊藏着足以改變人類命運的哲理和智慧，這些書被稱爲“真理”。在博爾赫斯的故事中，圖書管理員在圖書館中穿梭探尋，希望能找到真理。大部分圖書管理員在圖書館中窮盡一生卻一無所獲，看到的只是雜亂無章的字母。但某些管理員卻憑藉着運氣或毅力找到了真理。
同樣地，每種可能的藥物都潛藏在龐大的化合物圖書館的某個角落，某種化合物可能會消滅卵巢癌細胞，另一種能抑制老年癡呆症的惡化，還有一種能治癒艾滋病，但也有可能這些藥物根本就不存在，人類沒有辦法獲取確切的信息。當代藥物研發人員就像博爾赫斯故事中的圖書管理員，窮盡一生探尋足以改變人類命運的化合物，並且需要時時克服內心尋而不得的恐懼。
實際，所有問題的根源在於人體。我們的生理活動並不像火箭推進或核裂變過程那樣有固定的套路，人體是一個異常複雜的分子系統，身體各個組成部分之間的關係變化多端，而且每個個體都有其不同的特性。對於人體的生理活動，我們只瞭解其中很小的一部分，至今也無法描繪身體中絕大部分分子究竟是如何工作的。更何況每個個體都有其獨特的基因和生理特性，因此每個個體的運作方式都稍有
（或是非常）
另外，儘管我們對細胞、組織和器官的瞭解在不斷加深，卻依然無法準確預知某一種給定的化合物與某一人體分子之間究竟會產生怎樣的反應。事實上，我們不可能確切地知道某種疾病是否擁有藥理學家所謂的“能夠用藥物治療的蛋白質”或“能夠用藥物治療的目標”，也就是病原體中會對化學藥劑產生反應的特定蛋白質。
研發一種有效藥物需要兩個條件：一是合適的化合物
（也就是藥物）
（也就是能夠用藥物治療的蛋白質）
獵藥師將這種在化合物中系統性地進行搜尋的過程稱爲“篩選”。史前時代的篩選方法是摘下每一種之前沒見過的漿果或葉子，然後用鼻子聞，或將其碾碎，或直接喫下去。我們的祖先一直用這種方式在自然界中進行篩選，直到1847年才首次以比較科學的方法進行篩選從而發現了一種藥物——乙醚。當時乙醚被用作手術麻醉劑，但乙醚有幾個明顯的缺點，一是會對病人的肺造成刺激，二是具有爆炸的可能性。因此醫生一直在尋找是否有其他與乙醚類似但效果更好的新化合物，能避開這幾個問題。
乙醚的化學分子式
乙醚是具有揮發性的有機液體，蘇格蘭醫生詹姆斯·揚·辛普森
（James Young Simpson）
當然，這種篩選的過程肯定不符合當代實驗室的安全標準。苯是當時使用很廣泛的一種揮發性有機液體，辛普森肯定也測試了苯，但如今我們知道苯是一種致癌物，吸入體內會對卵巢或睾丸造成永久性傷害。
這種篩選方式的確比較輕率、不計後果，但在1847年11月4日，辛普森和他的同事測試了三氯甲烷
（chloroform）
爲了驗證這個結果，辛普森堅持讓自己的侄女吸入三氯甲烷，自己則在一旁觀察。女孩暈了過去，幸好之後她醒了過來。如今我們知道三氯甲烷是一種強有力的心血管鎮靜劑，如果用作手術麻醉劑，致死率會很高。儘管所用的方法很危險，但辛普森通過在自己的客廳吸入各種化學品的方式，發現了19 世紀轟動一時的藥物，當然如今不太可能再去使用這種方法。但也說不準，20 世紀80 年代，我曾嘗試在一輛大衆麪包車的後座尋找新藥。
你可能會覺得我在製毒，不然爲什麼要在一輛麪包車裏研發新藥？並不是這麼回事。我的第一份工作是爲一個抗生素研發小組工作，尋找抗生素的最普遍的方法就是對泥土中的每一種微生物進行篩選。因此我一直在觀察各種土壤，試圖尋找有用的微生物，當然也是爲了賺錢。
一個週末，我自願開着大衆麪包車去德爾馬瓦半島
（Delmarva Peninsula）
（Chesapeake Bay）
（Monobactams）
當別人得知我是藥物研發人員後，通常會帶着一絲不屑的口吻問我以下幾個問題：
爲什麼藥那麼貴？
爲什麼藥的副作用那麼多？
爲什麼我的病無藥可醫？
其實這三個問題的答案都與一個事實有關：研發藥物的過程異乎尋常地困難，因爲在某些關鍵節點，總需要進行反覆試錯，而這與幾千年前的穴居人並無二致。我們現在依然無法掌握足夠的人類生理學知識，也沒有成熟的理論指引我們以理性的方式去尋找人類萬分渴望的化合物。
抗生素研發的“黃金時代”與“泥土時代”
偉大的科學發現往往都是無心插柳，而非有意栽花。比如生物學家芭芭拉·麥克林托克
（Barbara McClintock）
賽爾曼·亞伯拉罕·瓦克斯曼
（Selman Abraham Waksman）
賽爾曼·亞伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman，1888-1973），烏克蘭裔美國生物化學家和微生物學家。瓦克斯曼發現了鏈黴素和其他抗生素，首先將鏈黴素用於治療肺結核病人，並因此獲得1952年諾貝爾生理學或醫學獎。
青黴素是由土壤中很常見的一種真菌提煉而成的，得知這一事實後，瓦克斯曼立刻開始着手研究土壤中是否還有其他微生物同樣具有抗生素的功效。瓦克斯曼研究多年的一組微生物叫鏈黴菌，這種菌在土壤中含量很高，剛翻過的泥土所散發的“土壤的芳香”就來自這種菌。1939 年，他打算測試這種菌能否殺死細菌，特別是青黴素殺不死的結核菌。
如何培育、分離微生物是瓦克斯曼擅長的領域，但他不知道如何安全地用結核菌進行測試。理論上，他當然可以像弗萊明測試青黴素那樣，先培育出結核菌，然後放入鏈黴菌，看鏈黴菌能否殺死結核菌。但他擔心大規模培育結核菌太危險，可能會導致整個實驗室人員都被感染。
瓦克斯曼的最終解決辦法是找一種叫作恥垢分枝桿菌的細菌來替代結核菌，這兩種細菌很類似，但恥垢分枝桿菌對人體無害，而且培育的速度更快，有利於開展實驗。瓦克斯曼假設能殺死恥垢分枝桿菌的物質也能殺死結核菌。幸運的是，他的假設是正確的。
1940年，瓦克斯曼的實驗室發現了第一種候選抗生素：放線菌素。放線菌素能殺死一系列病原體，包括結核菌，但在動物體內進行測試時，瓦克斯曼發現這種抗生素毒性太強，無法作爲藥物給人類服用。1942年，他又發現了另一種候選抗生素：鏈絲菌素，殺菌能力也很強，而且在動物體內進行測試後，動物並沒有死亡，至少一開始是這樣。
但後來瓦克斯曼團隊發現鏈絲菌素會逐漸損傷動物的肝功能，短時間使用對動物影響不大，但如果長時間使用就會導致動物因腎衰竭而致死。細菌在生長的時候抗生素的殺菌效果最好，如果細菌處於休眠狀態，比如在孢子裏或囊腫裏，抗生素是無效的。
總體而言，細菌生長速度越快，抗生素的殺菌效果越好。不幸的是，結核菌作爲進化程度很高的細菌，生長速度極其緩慢，這也意味着要長時間服用抗生素才能徹底殺滅細菌。因此鏈絲菌素也不合適。
儘管遭受了兩次打擊，這位不屈不撓的科學家依然相信自己的團隊一定能找到合適的藥物。他們繼續研究，在1943年測試了從雞的氣管裏發現的灰色鏈黴菌，這種菌產生的抗生素也能殺死一系列細菌，包括結核菌。在動物體內進行測試後，他們發現這種抗生素沒有毒性，他們將其稱爲鏈黴素。1949年，默克公司開始大規模生產鏈黴素並在全球範圍內銷售，這是能夠治癒肺結核的第一種藥，它挽救了幾百萬條生命。
在美國，貧窮的移民患肺結核的概率非常高，大部分人在得病的五年之內都會死亡。在19世紀末，治療肺結核的最佳方式就是曬太陽、呼吸山林的新鮮空氣。全國範圍內湧現出多家療養院，特別是在落基山脈地區。最有名的一家療養院是位於紐約北部沙拉納克湖小鎮的特魯多療養院，具有諷刺意味的是這個地方的陽光並不好，周圍也沒有山，不過也無所謂，事實上太陽和空氣對治療肺結核並沒有什麼幫助。
抗肺結核藥物的出現讓這一切發生了質的變化。病人不用在療養院裏等待奇蹟的發生，安安心心回家治療就可以了。如今治療肺結核用的是雞尾酒療法，就和治療艾滋病一樣，將異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四種藥共同服用，只要用量得當，一定能夠治癒肺結核。
瓦克斯曼的發現爲藥學界開啓了一扇新的大門，醫藥研發人員到全球各地翻挖泥土，希望能從泥土中找到新的殺死細菌的微生物，也開啓了所謂的“抗生素研發的黃金時代”。目前使用的很多抗生素都是在“黃金時代”發現的，包括桿菌肽素
（1945年）
（1947年）
（1947年）
（1950年）
（1952年）
（1954年）
弗洛裏和柴恩研發的苄星青黴素向醫生、科學家和公衆證明了抗生素能夠完全消滅人體內的病原體，使所有症狀消失，並確保不會將病菌傳染給他人。這是 20 世紀早期醫藥研發界的聖盃，是治癒傳染病的特效藥，該藥也開啓了醫藥研發的“泥土時代”，各大製藥公司紛紛派出團隊到泥土中尋寶。但青黴素卻帶來了一個令人煩惱的問題。病原體細菌在遭受抗生素攻擊後，會改變其本身的性質，讓藥物失效，就如同細菌爲了防禦藥物武器穿上了一套新的盔甲。
1947 年出現了第一份青黴素耐藥性報告，此時距離青黴素開始大規模生產只過去了四年時間。而且青黴素並不是唯一一種由於病原體產生耐藥性而失效的藥。對另一種抗生素四環素的耐藥性出現在其問世的10年後，紅黴素用了15年，慶大黴素12年，萬古黴素16年。最初科學家非常困惑，搞不清爲什麼靈丹妙藥一種接着一種失效，很快他們就意識到是因爲病原體在進化。
這一發現引發了藥學界的一場大戰，即疾病和藥物之間無休無止的軍備競賽。軍備競賽的過程始終如一：研發人員發現新的抗生素，在一段時間內殺菌效果很好，但很快細菌的染色體發生了變異，藥物失效。
藥學家通常會稍微改變一下抗生素的結構，以殺死變異的細菌，但很快細菌又發生了變異，改良的藥也隨之失效。至今，科學家仍沒有解決抗生素的耐藥性問題，很多產生耐藥性的細菌逐漸變得致命，醫藥界對其束手無策，彷彿回到了青黴素發明之前的年代，包括金黃色葡萄球菌、淋球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、產膿鏈球菌等。結核桿菌也發生了變異，其中的一種讓標準的肺結核雞尾酒療法完全失效。
細菌感染依然是高危疾病，但在20世紀80年代，許多大型製藥公司卻放棄了對新抗生素的研發。爲什麼會放棄這個有明確需求的市場呢？因爲抗生素無利可圖，製藥公司更喜歡研發生產治療慢性病的藥物，比如高血壓或高膽固醇，病人必須日復一日終身服藥，從而產生鉅額銷量。但抗生素最多服用一週，病人就痊癒了，製藥公司賺不了多少錢。
更糟糕的是，由於醫生都知道耐藥性的問題，新研發出的抗生素早晚也會產生同樣的問題，因此醫生不會輕易給病人開新藥，只有在病人嚴重感染已產生耐藥性的細菌時，纔會讓病人服用新藥，這是保存抗生素效力的明智方式，但如此一來新抗生素的銷量就更低了。
1950年，幾乎每家制藥公司都有一支抗生素研發團隊，到1990年，大部分美國製藥公司都將抗生素研發項目邊緣化了，甚至將抗生素研發團隊完全砍掉。但在同一年，由於金黃色葡萄球菌和其他產生耐藥性的細菌感染暴發，科學界重燃對抗生素研發的興趣。但製藥公司卻無動於衷，繼續減少對抗生素研發項目的投入。1999年，羅氏徹底終止抗生素研發項目。到2002年，百時美、施貴寶、雅培、禮來、安萬特和惠氏都徹底終止或大規模裁撤抗生素研發項目。輝瑞是當時爲數不多的仍在堅持研發抗生素的製藥公司之一，卻也在 2011 年關閉了抗生素研發中心，也意味着泥土時代即將落幕。如今，全球18家最大的製藥公司中，有15家已經徹底退出了抗生素市場。
我應該是爲大型製藥公司的抗生素項目工作過的最年輕的一批人，我開着麪包車在切薩皮克搜尋土壤樣本的那段經歷就是爲了抗生素項目。“泥土時代”即將落下帷幕，我沒有在泥土中發現任何新的抗生素，但即使能找到，估計也無法進入商業化生產階段，只會被老闆束之高閣。
如今，事態發展已經岌岌可危，根據美國食品藥品監督管理局藥物評估與研發中心負責人簡妮特·伍德考克
（Janet Woodcock）
亞歷山大·弗萊明造就了人類史上最偉大的發明之一：一種能治癒多種疾病的特效藥。但不幸的是，這種藥會失效，必須隨着細菌的變異而不斷更新。
本文經中信授權選摘自《獵藥師》中部分章節，較原文內容有所刪節和改動。
導語撰寫、摘編丨楊司奇
