菊粉致癌？不！是肠道菌群紊乱致癌！

《cell》最新的文章中(Singh et al., 2018)，作者发现，特定小鼠摄入膳食纤维会有胆汁淤积进而发展成肝癌的风险。但需要注意的是：

1. 因摄入膳食纤维而致癌的小鼠，均是基因缺陷或环境原因已经存在肠道菌群紊乱的小鼠。

作者研究发现，Tlr5敲除小鼠、Tlr5/Tlr4双敲除小鼠、Tlr4敲除小鼠和Lcn2敲除小鼠饲喂仅含一种膳食纤维的成分限定饲料时，一部分小鼠会发生胆汁淤积和肝癌。这些基因均是先天免疫功能中的重要基因，更具体一点，这些基因的功能是负责识别环境中间的细菌特征成分（Tlr4识别革兰氏阴性菌的脂多糖LPS成分，Tlr5识别细菌的鞭毛蛋白）或识别后限制细菌生长（Lcn2），即当正常小鼠的肠道失去识别或限制细菌的功能而已经发生肠道菌群紊乱后，再摄入单一组分的膳食纤维，才会有胆汁淤积和肝癌的风险。换而言之，正常机体中，肠道组织中的Tlr4，Tlr5，Lcn2等基因的存在可以调节肠道菌群的平衡，抑制某类细菌的过度增殖，防止胆汁淤积和肝癌的发生。

事实上，作者的研究也发现，正常小鼠无论摄入何种膳食纤维，均不会发生胆汁淤积问题。此外，即使是先天免疫基因缺陷小鼠，肝脏Tlr5特异性敲除（即肠道Tlr5功能正常）小鼠与MyD88（连接TLRs与下游炎性信号的关键中间分子，但与限制细菌生长功能不直接相关）敲除小鼠摄入菊粉后也均未出现胆汁淤积问题。此外，即使是Tlr5敲除小鼠，如果肠道菌群结构正常，摄入菊粉也不会出现胆汁淤积问题。综上所述，因为肠道先天免疫功能特定缺陷而导致肠道菌群紊乱的小鼠，才会当饮食中仅含单一种类的膳食纤维时，有发生胆汁淤积和肝癌的风险。而即使是这类小鼠（Tlr5敲除鼠），当饲料来源是谷物类而含有多样化的膳食纤维成分后，再添加高达7.5%的菊粉，也不会发生胆汁淤积和肝癌。

某些公众号文章中，提到所谓的精制菊粉问题，是对论文的错误解读。这篇论文中从未提到过菊粉精制问题，即使要说，也只是作者使用的是聚合度>23的长链菊粉，成分单一。论文中所谓精制食物compositionally defined diets，指的不是菊粉精制，而是饲料精制或饲料配方成分限定，即常用的某些饲料配方尤其是高脂饲料配方中，仅有玉米淀粉、酪蛋白、蔗糖、大豆油（或猪油）等主要成分，缺乏膳食纤维，因此如果只补充某一种膳食纤维，也会出现问题。这也是为什么作者专门提到，当小鼠摄入的不是精制饲料而是谷物来源的饲料时，即使肠道菌群紊乱，添加菊粉也是安全的，不会引起胆汁淤积问题。显然，正常情况下，人不可能每天只吃玉米淀粉与酪蛋白、蔗糖，而不摄入一点膳食纤维。但这项研究仍然提醒我们，即使补充了菊粉等膳食纤维补剂，日常生活中也要多吃粗粮和蔬菜水果，保证膳食纤维多样化。此外，开发菊粉产品时，也要考虑膳食纤维复方组分的问题。

此外，需要注意的是，这项研究是基于小鼠进行的，而观察到的病理现象是胆固醇-胆汁代谢紊乱。与人不同，小鼠肝脏缺乏NPC1L1这一负责胆固醇重吸收功能的蛋白表达，因此小鼠的肝脏胆固醇代谢及胆汁形成和分泌模式与人类有明显差异(Jia, Betters & Yu, 2011)，小鼠中发生胆汁淤积，并不意味着人体内也会出现类似问题。

2. 高脂饮食引起的肠道菌群紊乱，是否也会因膳食纤维摄入而发生胆汁淤积和肝癌？

值得注意的是，这篇文章中，提到了高脂饮食中如果添加菊粉，也可能发生胆汁淤积和肝癌的问题。但奇怪的是，同一个课题组此前的几项研究中(Chassaing et al., 2015; Zou et al., 2018)，均是给予高脂饮食小鼠补充菊粉，补充量甚至高达20%，但均未观察到胆汁淤积和肝癌的现象。相反，均报道了菊粉摄入在改善胰岛素抵抗、慢性炎症中的卓越效果，再次证实了菊粉在治疗代谢性疾病中的益处。此外，cell这篇文章中提到变形菌门相对丰度的增加是膳食纤维引起Tlr5敲除小鼠胆汁淤积的原因之一，但有趣的是，他们团队此前研究发现，高脂饮食小鼠摄入菊粉后，变形菌门的相对丰度降低了(Zou et al., 2018)，从这个角度分析，对于高脂饮食小鼠，菊粉应该是保护而非引起胆汁淤积和肝癌问题。因此，这个矛盾的结果还需要后续研究进一步分析。

综上，先天免疫功能正常的情况下，如果饮食中膳食纤维来源多样化，再补充菊粉，对改善代谢性疾病有益处，但并不会有发生胆汁淤积和肝癌的问题。

参考文献：

Chassaing, B., Miles-Brown, J., Pellizzon, M., Ulman, E., Ricci, M., Zhang, L., Patterson, A. D., Vijay-Kumar, M., & Gewirtz, A. T. (2015). Lack of soluble fiber drives diet-induced adiposity in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 309(7), G528-541.

Jia, L., Betters, J. L., & Yu, L. (2011). Niemann-pick C1-like 1 (NPC1L1) protein in intestinal and hepatic cholesterol transport. Annu Rev Physiol, 73, 239-259.

Singh, V., Yeoh, B. S., Chassaing, B., Xiao, X., Saha, P., Aguilera Olvera, R., Lapek, J. D., Jr., Zhang, L., Wang, W. B., Hao, S., Flythe, M. D., Gonzalez, D. J., Cani, P. D., Conejo-Garcia, J. R., Xiong, N., Kennett, M. J., Joe, B., Patterson, A. D., Gewirtz, A. T., & Vijay-Kumar, M. (2018). Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell, 175(3), 679-694 e622.

Zou, J., Chassaing, B., Singh, V., Pellizzon, M., Ricci, M., Fythe, M. D., Kumar, M. V., & Gewirtz, A. T. (2018). Fiber-Mediated Nourishment of Gut Microbiota Protects against Diet-Induced Obesity by Restoring IL-22-Mediated Colonic Health. Cell Host Microbe, 23(1), 41-53 e44.