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苦参

（一）苦参中主要生物碱及其化学结构

主要生物碱：苦参碱和氧化苦参碱，此外还含有羟基苦参碱、N-甲基金雀花碱、安娜吉碱、巴普叶碱和去氢苦参碱（苦参烯碱）等。

《中国药典》指标成分：苦参碱和氧化苦参碱。

结构分类：这些生物碱都属于双稠哌啶类，具喹喏里西啶的基本结构，除N-甲基金雀花碱外，均由两个哌啶环共用一个氮原子稠合而成。

（二）苦参生物碱的理化性质

1.性状

苦参碱有α-、β-、γ-、δ-四种异构体。其中，α-、β-、δ-苦参碱为结晶体，常见的是α-苦参碱，为针状或棱柱状结晶，熔点76℃。γ-苦参碱为液态，沸点223℃/6mmHg。氧化苦参碱为无色正方体状结晶（丙酮），熔点207～208℃（分解），含一分子结晶水的氧化苦参碱的熔点为77～78℃。

2.碱性

3.溶解性

苦参碱既可溶于水，又能溶于三氯甲烷、乙醚、苯、二硫化碳等亲脂性溶剂。

氧化苦参碱是苦参碱的N一氧化物，具半极性配位键，其亲水性比苦参碱更强，易溶于水，可溶于氯仿，但难溶于乙醚。可利用两者溶解性的差异将其分离。

苦参生物碱的极性大小顺序是：氧化苦参碱＞羟基苦参碱＞苦参碱。

苦参碱、氧化苦参碱和羟基苦参碱具内酰胺结构，可被水解皂化生成羧酸衍生物，酸化后又脱水环合为原来结构。

（三）苦参生物碱的提取与分离

苦参以稀酸水渗漉，通过阳离子交换树脂交换提取总生物碱。然后利用总碱中个成分极性的差异，采用溶剂法和色谱法进行分离。

1.苦参总生物碱的提取

2.主要生物碱的分离

（四）苦参生物碱的生物活性

现代临床及药理学研究表明，苦参总生物碱具有消肿利尿、抗肿瘤、抗病原体、抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、扩张血管、降血脂、抗柯萨奇病毒和调节免疫等作用

（五）苦参生物碱在临床应用中应注意的问题

苦参碱可致胆碱酯酶活性下降，静脉滴注苦参碱引起胆碱酯酶活性下降，产生倦怠乏力、纳差等不良反应；苦参栓可致外阴过敏；苦参注射液致过敏性休克并可致恶心、呕吐；苦参素胶囊致乙肝加重等，临床应用时需注意。

麻黄

（一）麻黄中主要生物碱及其化学结构

主要成分：以麻黄碱和伪麻黄碱为主，前者占总生物碱的40%～90%。此外还含少量的甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱。

《中国药典》指标成分：盐酸麻黄碱。

结构分类：麻黄生物碱分子中的氮原子均在侧链上，为有机胺类生物碱。

麻黄碱和伪麻黄碱属仲胺衍生物，且互为立体异构体，它们的结构区别在于C1的构型不同。前者为顺式，后者为反式。

（二）麻黄碱和伪麻黄碱的理化性质

1.性状

麻黄碱和伪麻黄碱为无色结晶，游离麻黄碱含水物熔点为40℃。两者均具有挥发性。

2.碱性

甲基麻黄碱与麻黄碱具有供电子基团（-CH3），故碱性强于去甲麻黄碱；

甲基麻黄碱的空间位阻大于麻黄碱，故碱性小于麻黄碱。

碱性麻黄碱和伪麻黄碱为有机仲胺衍生物，碱性较强。由于伪麻黄碱的共轭酸与C2-OH形成分子内氢键稳定性大于麻黄碱，所以伪麻黄碱的碱性（pKa 9.74）稍强于麻黄碱（pKa 9.58）。

3.溶解性

游离麻黄碱可溶于水，但伪麻黄碱在水中的溶解度较麻黄碱小。（这是由于伪麻黄碱形成较稳定的分子内氢键的缘故）

麻黄碱和伪麻黄碱也能溶于三氯甲烷、乙醚、苯及醇类溶剂。

草酸麻黄碱难溶于水，而草酸伪麻黄碱易溶于水；盐酸麻黄碱不溶于三氯甲烷，而盐酸伪麻黄碱可溶于三氯甲烷。

（三）麻黄生物碱的鉴别反应

麻黄碱和伪麻黄碱为仲胺碱，不与一般生物碱沉淀试剂发生沉淀反应。但下列两种特征反应可用于鉴别麻黄碱和伪麻黄碱。

1.二硫化碳-硫酸铜反应 在麻黄碱和伪麻黄碱的醇溶液中加入二硫化碳、硫酸铜试剂和氢氧化钠各二滴，即产生棕色沉淀。

2.铜络盐反应 在麻黄碱和伪麻黄碱的水溶液中加硫酸铜试剂后，随即加氢氧化钠试剂呈碱性，溶液呈蓝紫色，再加乙醚振摇分层，乙醚层为紫红色，水层为蓝色。

（四）麻黄碱和伪麻黄碱的提取与分离

1.溶剂法

原理：

利用麻黄碱和伪麻黄碱既能溶于热水，又能溶于亲脂性有机溶剂的性质提取两者；

利用麻黄碱草酸盐比伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度小的差异，麻黄碱溶解度小于伪麻黄碱,使两者得以分离。

2.水蒸气蒸馏法

利用麻黄碱和伪麻黄碱在游离状态时具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法从麻黄中提取。再利用两者草酸盐的水溶性差异分离两者。

优点：操作方便且安全，不需使用有机溶剂等

缺点：取过程加热时间较长，部分麻黄碱被分解产生胺和甲胺，从而影响产品的质量和收率。

3.离子交换树脂法

利用生物碱盐能够交换到强酸型阳离子树脂柱上，麻黄碱的碱性较伪麻黄碱弱，故不如伪麻黄碱盐稳定，可先从树脂柱上洗脱下来，从而使两者达到分离。

优点：简单，无需特殊设备，只需控制好洗脱液的用量即可使麻黄碱和伪麻黄碱分离。

（五）麻黄生物碱的生物活性

药理实验表明，麻黄碱有收缩血管、兴奋中枢神经作用，能兴奋大脑、中脑、延髓和呼吸循环中枢；有类似肾上腺素样作用，能增加汗腺及唾液腺分泌，缓解平滑肌痉挛。伪麻黄碱有升压、利尿作用；甲基麻黄碱有舒张支气管平滑肌作用等。

（六）麻黄生物碱在临床应用中应注意的问题

麻黄生物碱具兴奋中枢神经系统及强心、升高血压的作用，因此用量过大（治疗量的5～10倍）或急性中毒者，可引起头痛，烦躁，失眠，心悸，大汗不止，体温及血压升高，心动过速，心律失常，呕吐，甚至昏迷、惊厥、呼吸及排尿困难，心室纤颤等症状，甚至心肌梗死或死亡。其中麻黄碱的毒性大于伪麻黄碱。

黄连

（一）黄连中主要生物碱及其化学结构

主要成分：小檗碱、巴马丁、黄连碱、甲基黄连碱、药根碱和木兰碱等。其中以小檗碱含量最高（可达10%）。

《中国药典》指标成分：盐酸小檗碱。

结构分类：以上生物碱均属苄基异喹啉类衍生物，除木兰碱为阿朴菲型外，其他都属于原小檗碱型，且都是季铵型生物碱。

（二）小檗碱的理化性质

1.性状

①自水或稀乙醇中析出的小檗碱为黄色针状结晶，含5.5分子结晶水，100℃干燥后仍能保留2.5分子结晶水，加热至110℃变为黄棕色，于160℃分解。

②盐酸小檗碱为黄色小针状结晶，加热至220℃左右分解，生成红棕色小檗红碱，继续加热至285℃左右完全熔融。

注意：小檗碱及其盐类干燥时，温度不宜过高，一般不超过80℃。

2.碱性

小檗碱属季铵型生物碱，可离子化而呈强碱性，其pKa值为11.5。

3.溶解性

①游离小檗碱能缓缓溶解于水中，易溶于热水或热乙醇，在冷乙醇中溶解度不大，难溶于苯、氯仿、丙酮等有机溶剂。

②小檗碱盐酸盐在水中溶解度较小，为1：500，较易溶于沸水，难溶于乙醇。

（三）小檗碱的鉴别反应

除了能与一般的生物碱沉淀试剂发生反应外，还具有以下特征性鉴别反应。

（1）丙酮加成反应 在盐酸小檗碱水溶液中，加入氢氧化钠使呈强碱性，然后滴加丙酮数滴，即生成黄色结晶性小檗碱丙酮加成物，有一定熔点，可供鉴别。

（2）漂白粉显色反应 在小檗碱的酸性水液中加入漂白粉（或通入氯气），溶液变为樱红色。

（四）小檗碱和甲基黄连碱的提取分离

原理：利用黄连中小檗碱等生物碱盐的溶解度差异进行分离。

（五）黄连生物碱的生物活性

药理实验表明，其主要成分小檗碱有明显的抗菌、抗病毒作用，小檗碱、黄连碱、巴马丁、药根碱等原小檗型生物碱还具有明显的抗炎、解痉、抗溃疡、免疫调节及抗癌等作用。

（六）黄连生物碱在临床应用中应注意的问题

黄连粉或小檗碱外用或口服偶引起过敏性皮疹；小檗碱静注或肌注有毒性反应，引起药疹、皮疹、血小板减少以致过敏性休克，静脉给予大剂量的小檗碱则可引起循环、呼吸骤停以及急性心源性脑缺氧综合征，甚至死亡，临床应用应注意。

川乌

（一）川乌中主要毒性生物碱及其化学结构

乌头所含生物碱多达400多种，结构复杂，其中重要且含量较高的有：乌头碱、次乌头碱和新乌头碱。

《中国药典》指标成分：乌头碱、次乌头碱和新乌头碱。

结构分类：二萜类生物碱，属于四环或五环二萜类衍生物。由于C14和C8的羟基常和乙酸、苯甲酸结合成酯，故称为二萜双酯型生物碱。

（二）川乌中主要毒性生物碱在炮制过程中的变化

毒性大小：双酯型乌头碱 ＞ 单酯型乌头碱 ＞ 无酯键的醇胺型生物碱

（三）川乌生物碱的生物活性

现代药理学研究表明，乌头和附子的提取物具有镇痛、消炎、麻醉、降压及对心脏产生刺激等作用，其有效成分为生物碱。附子具有升压、扩张冠状动脉等作用，中医用于回阳救逆。从日本附子中分离出dl-去甲乌药碱，含量甚少，但有强心作用。

（四）川乌生物碱在临床应用中应注意的问题

由于乌头碱类化合物有剧毒，用之不当易致中毒，且毒性较强，0.2mg即可中毒，2～4mg即可致人死亡。其药物引起的不良反应主要涉及神经系统及心血管系统，临床应用时需注意。此外，乌头不宜与半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及等同用，临床配伍时应注意。

洋金花

（一）洋金花中主要生物碱成分及其化学结构

主要化学成分：莨菪碱（阿托品）、山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱和N-去甲莨菪碱

《中国药典》指标成分：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱。

结构分类：莨菪烷类生物碱，由莨菪醇类和芳香族有机酸结合生成的一元酯类化合物。

（二）莨菪烷类生物碱的理化性质

1.性状

①莨菪碱为细针状结晶（乙醇），mp 111℃，其外消旋体阿托品是长柱状结晶，mp 118℃，加热易升华。医用阿托品为硫酸盐（B2·H2S04·H20），mp195～196℃。

②东莨菪碱为黏稠状液体，但形成一水化物为结晶体，mp59℃。

③山莨菪碱为无色针状结晶，自苯中结晶含一分子苯，mp62～64℃。

2.旋光性

这些生物碱除阿托品无旋光性外，其他均具有左旋旋光性。除山莨菪碱所表现的左旋性是几个手性碳原子的总和外，其他三个生物碱的旋光性均来自莨菪酸部分。

阿托品是莨菪碱的外消旋体，这是由于莨菪碱的莨菪酸部分的手性碳原子上的氢位于羰基的α-位，容易烯醇化产生互变异构。在酸碱接触下或加热时，可通过烯醇化起外消旋作用而成为阿托品。

3.碱性

影响因素：空间效应 + 诱导效应。

碱性强弱：莨菪碱（pKa 9.65）＞ 山莨菪碱 ＞ 东莨菪碱、樟柳碱（pKa 7.5）。

4.溶解性

①莨菪碱（或阿托品）亲脂性较强，易溶于乙醇、三氯甲烷，可溶于四氯化碳、苯，难溶于水。

②东莨菪碱有较强的亲水性，可溶于水，易溶于乙醇、丙酮、乙醚、三氯甲烷等溶剂，难溶于苯、四氯化碳等强亲脂性溶剂。

③樟柳碱的溶解性与东莨菪碱相似，也具较强的亲水性。

④山莨菪碱由于多一个羟基，亲脂性较莨菪碱弱，能溶于水和乙醇。

亲水性强弱：莨菪碱﹤山莨菪碱﹤东莨菪碱、樟柳碱。

5.水解性

莨菪烷类生物碱都是氨基醇的酯类，易水解，尤其在碱性水溶液中更易水解。如莨菪碱（阿托品）水解生成莨菪醇和莨菪酸。

（三）莨菪烷类生物碱的鉴别反应

莨菪烷类生物碱的鉴别反应 莨菪烷类生物碱具有一般生物碱的通性，能与多种生物碱沉淀试剂产生沉淀反应。除此之外，还可以用以下鉴别方法进行检识。

1.氯化汞沉淀反应 莨菪碱（或阿托品）在氯化汞的乙醇溶液中发生反应生成黄色沉淀，加热后沉淀变为红色。在同样条件下，东莨菪碱则生成白色沉淀。

2.Vitali反应 莨菪碱（或阿托品）、东莨菪碱等莨菪烷类生物碱分子结构中具有莨菪酸部分者，用发烟硝酸处理，产生硝基化反应，生成三硝基衍生物，此物再与苛性碱醇溶液反应，分子内双键重排，生成醌样结构的衍生物而呈深紫色，渐转暗红色，最后颜色消失。

3.过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应（DDL反应） 樟柳碱分子具邻二羟基结构，可被过碘酸氧化生成甲醛，然后甲醛与乙酰丙酮在乙酰胺溶液中加热，缩合成二乙酰基二甲基二氢吡啶（DDL）而显黄色。

（四）洋金花中生物碱的生物活性

现代药理研究表明，莨菪碱及其外消旋体阿托品有解痉镇痛、解救有机磷中毒和散瞳作用；东莨菪碱除具有莨菪碱的生理活性外，还有镇静、麻醉作用。

（五）洋金花在临床应用中应注意的问题

食用过量或误食易致中毒，少儿较为多见。其中毒机制主要为M-胆碱反应。对周围神经表现为抑制副交感神经功能作用，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制，也可影响呼吸及温度调节中枢。

马钱子

（一）马钱子中主要生物碱的化学结构与毒性

主要生物碱：士的宁（又称番木鳖碱）和马钱子碱，还含少量的10余种其他吲哚类生物碱。

《中国药典》指标成分：士的宁、马钱子碱。

结构分类：吲哚类生物碱。

性状：

①士的宁为单斜柱状结晶（EtOH），mp 286～289℃，—104o（EtOH），味极苦，毒性极强。

②马钱子碱为针状结晶（丙酮-水），mp178℃，—127o（CHCl3），味极苦，有强毒性。

（二）马钱子生物碱的鉴别方法

1.与硝酸作用

士的宁与硝酸作用显淡黄色，再于100℃加热蒸干，残渣遇氨气转变为紫红色。马钱子碱与浓硝酸接触即显深红色，再加氯化亚锡溶液，则由红色转变为紫色。

2.与浓硫酸／重铬酸钾作用

士的宁加浓硫酸1ml，加少许重铬酸钾晶体，最初显蓝紫色，渐变为紫堇色、紫红色，最后为橙黄色。

马钱子碱在此条件下不能产生相似的颜色反应。

（三）马钱子在临床应用中应注意的问题

马钱子所含生物碱主要是士的宁和马钱子碱，前者约占总生物碱的45%，是主要的有效成分，亦是有毒成分，成人用量5～10mg可发生中毒现象，30mg可致死。此外，有毒成分能经皮肤吸收，外用不宜大面积涂敷。

药物

生物碱

《药典》指标成分

结构分类

苦参

苦参碱和氧化苦参碱，此外还含有羟基苦参碱、N-甲基金雀花碱、安娜吉碱、巴普叶碱和去氢苦参碱（苦参烯碱）等

苦参碱、氧化苦参碱

双稠哌啶类

麻黄

麻黄碱和伪麻黄碱为主，前者占总生物碱的40%～90%。此外还含少量的甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱。

盐酸麻黄碱

机胺类

黄连

小檗碱、巴马丁、黄连碱、甲基黄连碱、药根碱和木兰碱

盐酸小檗碱

苄基异喹啉类

川乌

乌头碱、次乌头碱和新乌头碱

乌头碱、次乌头碱和新乌头碱

二萜类生物碱

洋金花

莨菪碱（阿托品）、山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱和N-去甲莨菪碱

硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱

莨菪烷类

马钱子

士的宁（又称番木鳖碱）和马钱子碱

士的宁、马钱子碱

吲哚类