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苦蔘

（一）苦蔘中主要生物鹼及其化學結構

主要生物鹼：苦蔘鹼和氧化苦蔘鹼，此外還含有羥基苦蔘鹼、N-甲基金雀花鹼、安娜吉鹼、巴普葉鹼和去氫苦蔘鹼（苦蔘烯鹼）等。

《中國藥典》指標成分：苦蔘鹼和氧化苦蔘鹼。

結構分類：這些生物鹼都屬於雙稠哌啶類，具喹喏裏西啶的基本結構，除N-甲基金雀花鹼外，均由兩個哌啶環共用一個氮原子稠合而成。

（二）苦蔘生物鹼的理化性質

1.性狀

苦蔘鹼有α-、β-、γ-、δ-四種異構體。其中，α-、β-、δ-苦蔘鹼爲結晶體，常見的是α-苦蔘鹼，爲針狀或棱柱狀結晶，熔點76℃。γ-苦蔘鹼爲液態，沸點223℃/6mmHg。氧化苦蔘鹼爲無色正方體狀結晶（丙酮），熔點207～208℃（分解），含一分子結晶水的氧化苦蔘鹼的熔點爲77～78℃。

2.鹼性

3.溶解性

苦蔘鹼既可溶於水，又能溶於三氯甲烷、乙醚、苯、二硫化碳等親脂性溶劑。

氧化苦蔘鹼是苦蔘鹼的N一氧化物，具半極性配位鍵，其親水性比苦蔘鹼更強，易溶於水，可溶於氯仿，但難溶於乙醚。可利用兩者溶解性的差異將其分離。

苦蔘生物鹼的極性大小順序是：氧化苦蔘鹼＞羥基苦蔘鹼＞苦蔘鹼。

苦蔘鹼、氧化苦蔘鹼和羥基苦蔘鹼具內酰胺結構，可被水解皂化生成羧酸衍生物，酸化後又脫水環合爲原來結構。

（三）苦蔘生物鹼的提取與分離

苦蔘以稀酸水滲漉，通過陽離子交換樹脂交換提取總生物鹼。然後利用總鹼中個成分極性的差異，採用溶劑法和色譜法進行分離。

1.苦蔘總生物鹼的提取

2.主要生物鹼的分離

（四）苦蔘生物鹼的生物活性

現代臨牀及藥理學研究表明，苦蔘總生物鹼具有消腫利尿、抗腫瘤、抗病原體、抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、擴張血管、降血脂、抗柯薩奇病毒和調節免疫等作用

（五）苦蔘生物鹼在臨牀應用中應注意的問題

苦蔘鹼可致膽鹼酯酶活性下降，靜脈滴注苦蔘鹼引起膽鹼酯酶活性下降，產生倦怠乏力、納差等不良反應；苦蔘栓可致外陰過敏；苦蔘注射液致過敏性休克並可致噁心、嘔吐；苦蔘素膠囊致乙肝加重等，臨牀應用時需注意。

麻黃

（一）麻黃中主要生物鹼及其化學結構

主要成分：以麻黃鹼和僞麻黃鹼爲主，前者佔總生物鹼的40%～90%。此外還含少量的甲基麻黃鹼、甲基僞麻黃鹼和去甲基麻黃鹼、去甲基僞麻黃鹼。

《中國藥典》指標成分：鹽痠麻黃鹼。

結構分類：麻黃生物鹼分子中的氮原子均在側鏈上，爲有機胺類生物鹼。

麻黃鹼和僞麻黃鹼屬仲胺衍生物，且互爲立體異構體，它們的結構區別在於C1的構型不同。前者爲順式，後者爲反式。

（二）麻黃鹼和僞麻黃鹼的理化性質

1.性狀

麻黃鹼和僞麻黃鹼爲無色結晶，遊離麻黃鹼含水物熔點爲40℃。兩者均具有揮發性。

2.鹼性

甲基麻黃鹼與麻黃鹼具有供電子基團（-CH3），故鹼性強於去甲麻黃鹼；

甲基麻黃鹼的空間位阻大於麻黃鹼，故鹼性小於麻黃鹼。

鹼性麻黃鹼和僞麻黃鹼爲有機仲胺衍生物，鹼性較強。由於僞麻黃鹼的共軛酸與C2-OH形成分子內氫鍵穩定性大於麻黃鹼，所以僞麻黃鹼的鹼性（pKa 9.74）稍強於麻黃鹼（pKa 9.58）。

3.溶解性

遊離麻黃鹼可溶於水，但僞麻黃鹼在水中的溶解度較麻黃鹼小。（這是由於僞麻黃鹼形成較穩定的分子內氫鍵的緣故）

麻黃鹼和僞麻黃鹼也能溶於三氯甲烷、乙醚、苯及醇類溶劑。

草痠麻黃鹼難溶於水，而草酸僞麻黃鹼易溶於水；鹽痠麻黃鹼不溶於三氯甲烷，而鹽酸僞麻黃鹼可溶於三氯甲烷。

（三）麻黃生物鹼的鑑別反應

麻黃鹼和僞麻黃鹼爲仲胺鹼，不與一般生物鹼沉澱試劑發生沉澱反應。但下列兩種特徵反應可用於鑑別麻黃鹼和僞麻黃鹼。

1.二硫化碳-硫酸銅反應 在麻黃鹼和僞麻黃鹼的醇溶液中加入二硫化碳、硫酸銅試劑和氫氧化鈉各二滴，即產生棕色沉澱。

2.銅絡鹽反應 在麻黃鹼和僞麻黃鹼的水溶液中加硫酸銅試劑後，隨即加氫氧化鈉試劑呈鹼性，溶液呈藍紫色，再加乙醚振搖分層，乙醚層爲紫紅色，水層爲藍色。

（四）麻黃鹼和僞麻黃鹼的提取與分離

1.溶劑法

原理：

利用麻黃鹼和僞麻黃鹼既能溶於熱水，又能溶於親脂性有機溶劑的性質提取兩者；

利用麻黃鹼草酸鹽比僞麻黃鹼草酸鹽在水中溶解度小的差異，麻黃鹼溶解度小於僞麻黃鹼,使兩者得以分離。

2.水蒸氣蒸餾法

利用麻黃鹼和僞麻黃鹼在遊離狀態時具有揮發性，可用水蒸氣蒸餾法從麻黃中提取。再利用兩者草酸鹽的水溶性差異分離兩者。

優點：操作方便且安全，不需使用有機溶劑等

缺點：取過程加熱時間較長，部分麻黃鹼被分解產生胺和甲胺，從而影響產品的質量和收率。

3.離子交換樹脂法

利用生物鹼鹽能夠交換到強酸型陽離子樹脂柱上，麻黃鹼的鹼性較僞麻黃鹼弱，故不如僞麻黃鹼鹽穩定，可先從樹脂柱上洗脫下來，從而使兩者達到分離。

優點：簡單，無需特殊設備，只需控制好洗脫液的用量即可使麻黃鹼和僞麻黃鹼分離。

（五）麻黃生物鹼的生物活性

藥理實驗表明，麻黃鹼有收縮血管、興奮中樞神經作用，能興奮大腦、中腦、延髓和呼吸循環中樞；有類似腎上腺素樣作用，能增加汗腺及唾液腺分泌，緩解平滑肌痙攣。僞麻黃鹼有升壓、利尿作用；甲基麻黃鹼有舒張支氣管平滑肌作用等。

（六）麻黃生物鹼在臨牀應用中應注意的問題

麻黃生物鹼具興奮中樞神經系統及強心、升高血壓的作用，因此用量過大（治療量的5～10倍）或急性中毒者，可引起頭痛，煩躁，失眠，心悸，大汗不止，體溫及血壓升高，心動過速，心律失常，嘔吐，甚至昏迷、驚厥、呼吸及排尿困難，心室纖顫等症狀，甚至心肌梗死或死亡。其中麻黃鹼的毒性大於僞麻黃鹼。

黃連

（一）黃連中主要生物鹼及其化學結構

主要成分：小檗鹼、巴馬丁、黃連鹼、甲基黃連鹼、藥根鹼和木蘭鹼等。其中以小檗鹼含量最高（可達10%）。

《中國藥典》指標成分：鹽酸小檗鹼。

結構分類：以上生物鹼均屬苄基異喹啉類衍生物，除木蘭鹼爲阿樸菲型外，其他都屬於原小檗鹼型，且都是季銨型生物鹼。

（二）小檗鹼的理化性質

1.性狀

①自水或稀乙醇中析出的小檗鹼爲黃色針狀結晶，含5.5分子結晶水，100℃乾燥後仍能保留2.5分子結晶水，加熱至110℃變爲黃棕色，於160℃分解。

②鹽酸小檗鹼爲黃色小針狀結晶，加熱至220℃左右分解，生成紅棕色小檗紅鹼，繼續加熱至285℃左右完全熔融。

注意：小檗鹼及其鹽類乾燥時，溫度不宜過高，一般不超過80℃。

2.鹼性

小檗鹼屬季銨型生物鹼，可離子化而呈強鹼性，其pKa值爲11.5。

3.溶解性

①遊離小檗鹼能緩緩溶解於水中，易溶於熱水或熱乙醇，在冷乙醇中溶解度不大，難溶於苯、氯仿、丙酮等有機溶劑。

②小檗鹼鹽酸鹽在水中溶解度較小，爲1：500，較易溶於沸水，難溶於乙醇。

（三）小檗鹼的鑑別反應

除了能與一般的生物鹼沉澱試劑發生反應外，還具有以下特徵性鑑別反應。

（1）丙酮加成反應 在鹽酸小檗鹼水溶液中，加入氫氧化鈉使呈強鹼性，然後滴加丙酮數滴，即生成黃色結晶性小檗鹼丙酮加成物，有一定熔點，可供鑑別。

（2）漂白粉顯色反應 在小檗鹼的酸性水液中加入漂白粉（或通入氯氣），溶液變爲櫻紅色。

（四）小檗鹼和甲基黃連鹼的提取分離

原理：利用黃連中小檗鹼等生物鹼鹽的溶解度差異進行分離。

（五）黃連生物鹼的生物活性

藥理實驗表明，其主要成分小檗鹼有明顯的抗菌、抗病毒作用，小檗鹼、黃連鹼、巴馬丁、藥根鹼等原小檗型生物鹼還具有明顯的抗炎、解痙、抗潰瘍、免疫調節及抗癌等作用。

（六）黃連生物鹼在臨牀應用中應注意的問題

黃連粉或小檗鹼外用或口服偶引起過敏性皮疹；小檗鹼靜注或肌注有毒性反應，引起藥疹、皮疹、血小板減少以致過敏性休克，靜脈給予大劑量的小檗鹼則可引起循環、呼吸驟停以及急性心源性腦缺氧綜合徵，甚至死亡，臨牀應用應注意。

川烏

（一）川烏中主要毒性生物鹼及其化學結構

烏頭所含生物鹼多達400多種，結構複雜，其中重要且含量較高的有：烏頭鹼、次烏頭鹼和新烏頭鹼。

《中國藥典》指標成分：烏頭鹼、次烏頭鹼和新烏頭鹼。

結構分類：二萜類生物鹼，屬於四環或五環二萜類衍生物。由於C14和C8的羥基常和乙酸、苯甲酸結合成酯，故稱爲二萜雙酯型生物鹼。

（二）川烏中主要毒性生物鹼在炮製過程中的變化

毒性大小：雙酯型烏頭鹼 ＞ 單酯型烏頭鹼 ＞ 無酯鍵的醇胺型生物鹼

（三）川烏生物鹼的生物活性

現代藥理學研究表明，烏頭和附子的提取物具有鎮痛、消炎、麻醉、降壓及對心臟產生刺激等作用，其有效成分爲生物鹼。附子具有升壓、擴張冠狀動脈等作用，中醫用於回陽救逆。從日本附子中分離出dl-去甲烏藥鹼，含量甚少，但有強心作用。

（四）川烏生物鹼在臨牀應用中應注意的問題

由於烏頭鹼類化合物有劇毒，用之不當易致中毒，且毒性較強，0.2mg即可中毒，2～4mg即可致人死亡。其藥物引起的不良反應主要涉及神經系統及心血管系統，臨牀應用時需注意。此外，烏頭不宜與半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及等同用，臨牀配伍時應注意。

洋金花

（一）洋金花中主要生物鹼成分及其化學結構

主要化學成分：莨菪鹼（阿托品）、山莨菪鹼、東莨菪鹼、樟柳鹼和N-去甲莨菪鹼

《中國藥典》指標成分：硫酸阿托品、氫溴酸東莨菪鹼。

結構分類：莨菪烷類生物鹼，由莨菪醇類和芳香族有機酸結合生成的一元酯類化合物。

（二）莨菪烷類生物鹼的理化性質

1.性狀

①莨菪鹼爲細針狀結晶（乙醇），mp 111℃，其外消旋體阿托品是長柱狀結晶，mp 118℃，加熱易昇華。醫用阿托品爲硫酸鹽（B2·H2S04·H20），mp195～196℃。

②東莨菪鹼爲黏稠狀液體，但形成一水化物爲結晶體，mp59℃。

③山莨菪鹼爲無色針狀結晶，自苯中結晶含一分子苯，mp62～64℃。

2.旋光性

這些生物鹼除阿托品無旋光性外，其他均具有左旋旋光性。除山莨菪鹼所表現的左旋性是幾個手性碳原子的總和外，其他三個生物鹼的旋光性均來自莨菪酸部分。

阿托品是莨菪鹼的外消旋體，這是由於莨菪鹼的莨菪酸部分的手性碳原子上的氫位於羰基的α-位，容易烯醇化產生互變異構。在酸鹼接觸下或加熱時，可通過烯醇化起外消旋作用而成爲阿托品。

3.鹼性

影響因素：空間效應 + 誘導效應。

鹼性強弱：莨菪鹼（pKa 9.65）＞ 山莨菪鹼 ＞ 東莨菪鹼、樟柳鹼（pKa 7.5）。

4.溶解性

①莨菪鹼（或阿托品）親脂性較強，易溶於乙醇、三氯甲烷，可溶於四氯化碳、苯，難溶於水。

②東莨菪鹼有較強的親水性，可溶於水，易溶於乙醇、丙酮、乙醚、三氯甲烷等溶劑，難溶於苯、四氯化碳等強親脂性溶劑。

③樟柳鹼的溶解性與東莨菪鹼相似，也具較強的親水性。

④山莨菪鹼由於多一個羥基，親脂性較莨菪鹼弱，能溶於水和乙醇。

親水性強弱：莨菪鹼﹤山莨菪鹼﹤東莨菪鹼、樟柳鹼。

5.水解性

莨菪烷類生物鹼都是氨基醇的酯類，易水解，尤其在鹼性水溶液中更易水解。如莨菪鹼（阿托品）水解生成莨菪醇和莨菪酸。

（三）莨菪烷類生物鹼的鑑別反應

莨菪烷類生物鹼的鑑別反應 莨菪烷類生物鹼具有一般生物鹼的通性，能與多種生物鹼沉澱試劑產生沉澱反應。除此之外，還可以用以下鑑別方法進行檢識。

1.氯化汞沉澱反應 莨菪鹼（或阿托品）在氯化汞的乙醇溶液中發生反應生成黃色沉澱，加熱後沉澱變爲紅色。在同樣條件下，東莨菪鹼則生成白色沉澱。

2.Vitali反應 莨菪鹼（或阿托品）、東莨菪鹼等莨菪烷類生物鹼分子結構中具有莨菪酸部分者，用發煙硝酸處理，產生硝基化反應，生成三硝基衍生物，此物再與苛性鹼醇溶液反應，分子內雙鍵重排，生成醌樣結構的衍生物而呈深紫色，漸轉暗紅色，最後顏色消失。

3.過碘酸氧化乙酰丙酮縮合反應（DDL反應） 樟柳鹼分子具鄰二羥基結構，可被過碘酸氧化生成甲醛，然後甲醛與乙酰丙酮在乙酰胺溶液中加熱，縮合成二乙酰基二甲基二氫吡啶（DDL）而顯黃色。

（四）洋金花中生物鹼的生物活性

現代藥理研究表明，莨菪鹼及其外消旋體阿托品有解痙鎮痛、解救有機磷中毒和散瞳作用；東莨菪鹼除具有莨菪鹼的生理活性外，還有鎮靜、麻醉作用。

（五）洋金花在臨牀應用中應注意的問題

食用過量或誤食易致中毒，少兒較爲多見。其中毒機制主要爲M-膽鹼反應。對周圍神經表現爲抑制副交感神經功能作用，對中樞神經系統則爲興奮作用，嚴重者轉入中樞抑制，也可影響呼吸及溫度調節中樞。

馬錢子

（一）馬錢子中主要生物鹼的化學結構與毒性

主要生物鹼：士的寧（又稱番木鱉鹼）和馬錢子鹼，還含少量的10餘種其他吲哚類生物鹼。

《中國藥典》指標成分：士的寧、馬錢子鹼。

結構分類：吲哚類生物鹼。

性狀：

①士的寧爲單斜柱狀結晶（EtOH），mp 286～289℃，—104o（EtOH），味極苦，毒性極強。

②馬錢子鹼爲針狀結晶（丙酮-水），mp178℃，—127o（CHCl3），味極苦，有強毒性。

（二）馬錢子生物鹼的鑑別方法

1.與硝酸作用

士的寧與硝酸作用顯淡黃色，再於100℃加熱蒸乾，殘渣遇氨氣轉變爲紫紅色。馬錢子鹼與濃硝酸接觸即顯深紅色，再加氯化亞錫溶液，則由紅色轉變爲紫色。

2.與濃硫酸／重鉻酸鉀作用

士的寧加濃硫酸1ml，加少許重鉻酸鉀晶體，最初顯藍紫色，漸變爲紫堇色、紫紅色，最後爲橙黃色。

馬錢子鹼在此條件下不能產生相似的顏色反應。

（三）馬錢子在臨牀應用中應注意的問題

馬錢子所含生物鹼主要是士的寧和馬錢子鹼，前者約佔總生物鹼的45%，是主要的有效成分，亦是有毒成分，成人用量5～10mg可發生中毒現象，30mg可致死。此外，有毒成分能經皮膚吸收，外用不宜大面積塗敷。

藥物

生物鹼

《藥典》指標成分

結構分類

苦蔘

苦蔘鹼和氧化苦蔘鹼，此外還含有羥基苦蔘鹼、N-甲基金雀花鹼、安娜吉鹼、巴普葉鹼和去氫苦蔘鹼（苦蔘烯鹼）等

苦蔘鹼、氧化苦蔘鹼

雙稠哌啶類

麻黃

麻黃鹼和僞麻黃鹼爲主，前者佔總生物鹼的40%～90%。此外還含少量的甲基麻黃鹼、甲基僞麻黃鹼和去甲基麻黃鹼、去甲基僞麻黃鹼。

鹽痠麻黃鹼

機胺類

黃連

小檗鹼、巴馬丁、黃連鹼、甲基黃連鹼、藥根鹼和木蘭鹼

鹽酸小檗鹼

苄基異喹啉類

川烏

烏頭鹼、次烏頭鹼和新烏頭鹼

烏頭鹼、次烏頭鹼和新烏頭鹼

二萜類生物鹼

洋金花

莨菪鹼（阿托品）、山莨菪鹼、東莨菪鹼、樟柳鹼和N-去甲莨菪鹼

硫酸阿托品、氫溴酸東莨菪鹼

莨菪烷類

馬錢子

士的寧（又稱番木鱉鹼）和馬錢子鹼

士的寧、馬錢子鹼

吲哚類