本文作者

方美玉 教授

浙江省肿瘤医院综合内科病区主任

• 主任医师 ，长期从事肿瘤内科治疗和基础研究，

• 目前主要从事头颈部恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、泌尿生殖系统和骨软组织肿瘤等少见恶性肿瘤的内科治疗。

• 目前担任：CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委、CSCO原发未明/多原发肿瘤专业委员会常委、CSCO头颈肿瘤专业委员会委员、浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专委会副主委、中国抗癌联盟浙江省甲状腺癌专委会常委、中国医学教育促进委员会头颈肿瘤专委会委员、中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组委员、浙江省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员、浙江省抗癌协会耳鼻喉肿瘤专业委员会委员、浙江省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员、浙江省医学会罕见病委员会委员。

黑色素瘤是由黑色素细胞发展而来的恶性肿瘤，病死率高，占所有恶性肿瘤的1%~3%，并以6%~7%的增长速度逐年递增，我国每年黑色素瘤新发病例近2万人。近十年来，随着针对丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径的靶向治疗（如BRAFi + MEKi），以及针对程序性死亡受体1（PD-1）或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的单克隆抗体治疗的研究不断取得突破，从根本上改变了BRAF突变型黑色素瘤的治疗格局，并显著改善了患者的预后。

缓解深度即肿瘤与基线相比减小的最大百分比，是比实体瘤缓解评估标准（RECIST）更加个体化、精细的肿瘤治疗疗效检测指标，可能有助于评估靶向治疗后患者的预后。然而，肿瘤缓解深度越大，是否意味着患者的生存获益更好，还有待进一步探讨。

2019年ASCO年会研究数据显示：肿瘤缓解深度与生存获益显著相关

来自多个试验的汇总数据进行的事后分析表明，更大程度的缓解深度与更好的疾病控制以及肿瘤患者生存率的提高相关。从2019年ASCO会议上的研究数据来解读^[1]，缓解深度与PFS和OS的延长具有相关性。收集自2011~2018年间，提交给美国食品药品监督管理局（FDA）市场申请，用以评估药物一线治疗晚期或转移性黑色素瘤患者的研究数据（排除病灶内介入治疗）。共筛选到10个随机研究，涉及4826例初治患者，其中进一步排除102例未治疗患者以及446例未完全评估的患者，即4278例可评估患者。根据瘤体减少的最大百分比来划分缓解深度。结果显示，无论何种治疗方式，时间相关性终点的改善与缓解深度的大小具有相关性，表示肿瘤减少最大化至关重要，即缓解深度越明显可能越能获得长期OS获益。肿瘤缓解深度的分析，为新的治疗和联合方案应用于转移性黑色素瘤时，提供了一个临床结局的预测指标。（图1）

图1 缓解深度与生存率相关（2019 ASCO；Abs.9508）

与单靶相比，一线D+T双靶治疗获得更大缓解深度，为患者带来更佳生存获益

患者对BRAF和/或MEK抑制的反应各不相同，这有助于确定哪些患者对靶向治疗反应良好。对临床研究汇总分析表明^[2]，BRAFi + MEKi治疗BRAF突变晚期黑色素瘤患者达到的肿瘤缓解深度对于预后有重要影响：更大的肿瘤缓解深度和持续缓解时间与更优的PFS和OS显著相关。（图2）

图2 更大的肿瘤缓解深度和持续缓解时间与更优的PFS和OS显著相关

2019年《新英格兰医学》杂志发表了COMBI-d/v研究，这是一项针对初治、BRAF V600E/K突变、不可切除或转移性黑色素瘤患者，应用BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib，D）联合 MEK抑制剂曲美替尼（trametinib，T）治疗的最大样本量和最长随访的临床研究^[3]，其结果来自两项研究COMBI-d^[4]（D+T对比D）和COMBI-v^[5]（D+T对比维莫非尼）5年数据的汇总分析，中位随访时间为22个月。

两项临床试验均纳入未经治疗的BRAF突变晚期黑色素瘤患者，试验组患者均接受D（剂量为150 mg，每日2次）联合T（2 mg，每日1次）治疗，对照组分别接受D单药或维莫非尼单药治疗。COMBI-d/v 5年数据显示：缓解程度越深（疾病稳定＜部分缓解＜完全缓解），患者的长期PFS和OS获益更大：经D+T方案治疗后，达到疾病稳定、部分缓解和完全缓解患者的5年PFS率分别为1%、16%和49%，5年OS率分别为16%、32%和71%。（图3）

图3 获得不同缓解深度患者的PFS和OS获益情况

可见一线使用D+T方案治疗对于BRAF突变晚期黑色素瘤患者，获得的肿瘤缓解程度越深，其PFS和OS获益更大。

COMBI-i初步结果：达拉非尼+曲美替尼+PD-1抑制剂一线治疗BRAF黑色素瘤，ORR达78%

靶向药物是治疗黑色素瘤的主要手段之一，但有发生耐药的可能，因此有必要探索新的联合治疗模式以进一步提高疗效。鉴于靶向和免疫这两类治疗的临床势头，了解联合治疗方案的疗效十分重要。COMBI-i研究是一项随机双盲全球研究^[6]，评估了D+T联合PD-1抑制剂（spartalizumab）三联方案一线治疗不可切除性（IIIC期）或转移性（IV期）BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者的疗效和安全性。该研究分三部分进行。

对第一部分（N=9）和第二部分（N=27）共36名患者进行的疗效分析，结果显示该联合治疗的客观缓解率（ORR）为78%，疾病控制率（DCR）为94%。安全性方面，AEs与各研究药物的毒性一致，并未观察到新的安全事件。目前，COMBI-i（第三部分）的III期随机双盲安慰剂对照临床研究正在进行中，结果非常值得期待。

小结

目前黑色素瘤的治疗机遇和挑战并存，靶向、免疫及联合治疗的策略趋于优化。多项研究发现，对于黑色素瘤患者，治疗后肿瘤的缓解深度与其长期获益具有相关性。肿瘤早期治疗的缓解深度可作为长期生存获益的预测指标。

对于BRAF V600E/K突变、不可切除或转移性黑色素瘤患者一线使用D+T方案治疗后，与单靶相比，可获得更佳的缓解深度，并为患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。另外，靶向治疗与免疫治疗都各有优势，靶向与免疫联合治疗作为黑色素瘤治疗的探索，能否进一步提高疗效，值得期待。

参考文献：

1. ASCO 2019 abstract 9508.

2. Expert Rev Anticancer Ther. 2020 Jan; 20(1):53-62.

3. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636.

4. Lancet 2015;386:444–51.

5. N Engl J Med 2015;372:30–9.

MCC号TFM20033828有效期2021-03-31，资料过期，视同作废。

编辑整理 | 中国医学论坛报 崔楠