原标题:刘秀峰教授点评ESMO 2018肝癌免疫治疗进展

10月19-23日，2018年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2018）在德国慕尼黑举办。ESMO是肿瘤领域最具影响力的组织之一，其18000名会员遍布全球150多个国家和地区，每年的ESMO年会也成为全球肿瘤领域医生和学者沟通和交流的盛会。本届会议的口号是“安全达到理想的肿瘤护理”，会议收录了2051篇摘要，围绕肿瘤最新免疫治疗、未来技术、生物标志物、基础和转化医学研究、预防等热点话题。本文邀请刘秀峰教授点评ESMO 2018肝癌免疫治疗进展，以期对肝癌的临床决策有所启迪。

刘秀峰

南京八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科   主任/主任医师

CSCO  理事/副秘书长

CSCO  肝癌专家委员会秘书长

CSCO  胆道肿瘤专家委员会副主任委员

CSCO  胰腺癌专家委员会委员

RATIONALE301：

晚期HCC一线治疗Tislelizumab与索拉非尼头对头比较

ESMO 2018:776TiP

Tislelizumab（BGB-A317）是一种人源化IgG4单克隆抗体，能与PD-1高亲和力特异性结合。临床Ia/Ib期研究已证实Tislelizumab在包括HCC的多种晚期实体瘤患者中可良好耐受。

RATIONALE 301是一项全球、随机、开放标签、多中心、Ⅲ期研究，旨在评价Tislelizumab与索拉非尼相比一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。研究纳入未进行全身治疗、Child-Pugh A级、ECOG PS 0~1分的不可切除HCC患者，随机给予索拉非尼400 mg po bid或Tislelizumab 200 mg iv q3w，治疗直至毒性不可耐受或疾病进展（图1）。

研究主要疗效终点为OS；次要终点包括盲法独立评审委员会评价的客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、至疾病进展时间（TTP），第1年每9周、第2年每12周根据RECIST v1.1评估肿瘤反应情况，同时评估药物的安全耐受性和生活质量。目前研究正在进行中，结果令人期待。

图1 RATIONALE 301研究设计

临床Ⅰb期GO30140研究：

阿特珠单抗+贝伐珠单抗的疗效安全性鼓舞人心

ESMO 2018：LBA26

从作用机制上，贝伐珠单抗是具有免疫调节作用的抗血管生成药物，其与PD-1抑制剂阿特珠单抗联合使用有可能增强后者的疗效。临床Ⅰb期GO30140研究在多种实体瘤中对这一观点进行了探索。

该研究纳入了不可切除或晚期HCC队列103例患者，给予阿特珠单抗1200 mg iv q3w+贝伐珠单抗15 mg/kg iv q3w治疗。安全性分析显示，任何级别TRAE发生率为82%，其中3/4级占27%；最常见的不良事件为食欲减退（28%）、疲劳（20%）、红疹（20%）、发热（20%）；有10例（10%）患者发生高血压。分析表明，阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗方案可安全耐受，未发生新的安全性问题。

二者联合也观察到良好的疗效。研究达到32%的ORR，不同区域、肝炎病毒感染情况、基线甲胎蛋白（AFP）水平及肝外转移和（或）大血管侵犯（EHS/MVI）情况的亚组均有获益。DCR达到77%，目前中位随访时间为7.2个月，尚未达到中位疾病缓解时间（DoR）。研究者以RECIST v1.1标准评估的PFS为14.9个月，中位OS尚未达到。患者对治疗的疗效可持续，研究者以RECIST标准评估显示，52%的患者已维持了≥6个月，26%已维持了≥12个月。研究者以mRECIST标准评估的ORR为34%，中位PFS为7.5个月，8例患者达到完全缓解（图2）。

图2 临床Ⅰb期GO30140研究：8例患者达到完全缓解

因此，阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗方案可能成为不可切除或晚期HCC患者一种有希望的治疗选择。目前，美国食品与药物管理局（FDA）已认定这一方案为不可切除或晚期HCC患者的一线突破性治疗。

亚洲真实世界数据：

纳武利尤单抗在非选择性人群中的疗效和安全性证据

ESMO 2018:699P

Checkmate 040研究显示，抗PD-1抗体纳武利尤单抗在HCC患者中有持久疗效和长期生存获益，已在美国获批为HCC二线治疗。然而，临床试验一般都是在严格筛选的患者中进行的，纳武利尤单抗在真实世界的疗效和安全性尚不明确。因此，韩国研究者对2017-2018年间首尔三星医疗中心使用纳武利尤单抗治疗的HCC患者进行了回顾性分析，评价了该药物在非选择性HCC患者中的疗效和安全性。

分析共纳入76例患者（表1），中位年龄为60岁，56例患者有乙肝感染，7例有丙肝感染。大多数（96%）患者的ECOG PS为0或1分，Child-Pugh A级者占77.6%。4例患者既往进行了肝移植。中位随访时间为15周，中位治疗周期为4。

表1 患者基线特征

6例患者部分缓解，22例患者疾病稳定，研究的总体ORR为7.9%，疾病控制率（DCR）为39.5%（表2）。常见的不良事件包括厌食（15.8%）、瘙痒（15.8%）、恶心（13.2%）、腹泻（7.9%）和疲劳（7.9%）等，除1例糖尿病、2例天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、2例丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高为3/4级外，其他不良事件均为1/2级。

总之，与纳武利尤单抗的临床Ⅰ/Ⅱ期研究（Checkmate 040）相比，此项真实世界数据有更低的ORR和DCR，其原因可能在于患者疾病更晚期、肝功能不全、随访时间短等。不过，纳武利尤单抗在肝移植患者中显示了可控的安全性。

表2 ORR分析结果

中国人群数据：

卡瑞利珠单抗在经治中国晚期HCC患者中有效，且毒性可耐受

ESMO 2018：LBA27

本项临床Ⅱ期研究纳入既往至少1线治疗进展或不耐受的HCC患者，随机分组给予卡瑞利珠单抗 3 mg/kg iv.gtt q2w或q3w。研究共包括中国13个中心的217例经治HCC患者。研究中30例（13.8%）患者为部分缓解，其中22例在数据截止时间仍维持疗效。6个月总体OS率位74.7%。到初步数据截止时间，研究尚未达到中位OS（图3）。

图3 OS分析结果

安全性分析显示，除有较高的反应性毛细血管增生症（RCEP，66.8%）发生率外，卡瑞利珠单抗的安全性特征与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗基本一致。

总之，本研究证实，在索拉非尼经治患者中，卡瑞利珠单抗达到了与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相当的疗效和安全性，并且本研究中的患者有更差的基线特征。

刘秀峰教授点评

在全球范围内，尤其在中国，肝癌高发、常见和难治，特别是中晚期肝癌，现有的治疗选择极其有限，而且疗效差，远不能令人满意，急需加强临床研究。Checkmate-040研究公布后，肝癌的免疫治疗进入了一个全新的时代。

肝癌免疫治疗单药治疗方面这次报道了由秦叔逵教授领衔的中国肝癌人群应用PD-1抑制剂的数据，卡瑞利珠单抗获得了预期结果。作为二线及以上治疗，本研究受试病例多，HBV感染占70%以上，依旧获得和国外PD-1抑制剂一致的结果。虽然有较高的反应性毛细血管增生症（RCEP，66.8%）发生，但多见于体表皮肤，程度较轻，无内脏出血风险，可能与疗效呈正相关，需要在后续的研究中重点关注。

ASCO2018刚刚过去，肝癌领域的G030140研究相信各位仍然记忆犹新，23例患者进行疗效评估，ORR为65%，DCR为96%。本次ESMO公布的阿特珠单抗+贝伐单抗三周一次的方案随着病例数的积累（103例），ORR趋于真实水平，为32%，且显示了良好的安全性，未来免疫治疗和抗血管生成的联合可能是肝癌治疗发展的方向，包括PD-1单抗与抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物的联合。基于两者联合的机制，新抗原暴露后序贯PD-1单抗的治疗模式在肝癌领域尤其值得关注，包括与化疗、局部治疗手段（放疗、射频或TACE）等联合。

除了上述RCT的数据，韩国人群真实世界的回顾性数据值得思考。本组数据ORR仅7.9%。究其原因：①肝功能Child Pugh B级的患者占18.4%，尚有3.9%的Child Pugh C级患者；②既往接受过多线治疗，包括系统化疗和索拉非尼；③中位年龄60岁；④包括4例肝移植后的患者。个人认为，韩国数据值得我们反思，免疫治疗需要个体化，时机把握要早，不要等到所有措施都无效了再尝试PD-1抑制剂，把它当“药神”是不理智的，尤其针对肝癌患者。另外，韩国同行大胆尝试在肝移植患者中应用PD-1单抗，精神可嘉!本研究只提供了安全性，并未交代疗效，个人认为这样的选择需要慎之又慎！

正在进展的研究方面也有不少的亮点，Tislelizumab和其他PD-1的区别，在于通过非FcγR结合恢复肿瘤免疫性而具有独特的优势，使其抗肿瘤的效果更好一些，不良反应更轻一点。我们也期待有较好的结果公布。

总之，此次ESMO肝癌免疫治疗的研究进展虽然不多，但都可圈可点，尤其以秦叔逵教授领衔的中国研究可谓是本领域的“重磅炸弹”。随着后续更多研究结果的公布，我们坚信将为肝癌患者提供更多的治疗选择，造福更多的患者。