文 | 贡晓丽

老年痴呆症可能有救了！

美国生物技术公司百健（Biogen）和日本制药公司卫材（Eisai）今日联合宣布，在与美国食品药品监督管理局（FDA）和外部专家讨论之后，他们计划于2020年初向FDA递交阿尔茨海默病在研药物aducanumab的生物制剂许可上市申请（BLA）。

这是一次惊天大逆转，今年3月21日，百健和卫材曾因无效性分析结果不理想，宣布停止aducanumab的两项3期临床试验，而在此之前，礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企，纷纷在阿尔茨海默病新药研发领域折戟沉沙。人类战胜阿尔茨海默病的那天看起来遥遥无期。

如今，aducanumab“起死回生”的消息，顿时震惊了整个世界，受此重大利好影响，百健股价开盘一度大涨近40%。

全球每3秒多一位AD患者

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)，俗称老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病，它导致大脑中神经细胞逐步受损和死亡，造成患者的认知能力和其它大脑功能随着时间推移持续下降。

1906年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并以他的名字命名这种疾病，如今百余年过去，人类仍旧未能揭开这种疾病的神秘面纱。

这种疾病多发于65岁以上的老年人，随着年龄增长大幅增加患病风险，85岁以上的人群中患病风险约为50%。而且通常，患者确诊后的平均存活时间仅为3至9年。

国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生，全球目前至少有5000万的痴呆患者，其中约60-70%为AD患者。

在中国，目前约有1000万AD患者，而在西方发达国家，阿尔茨海默病也是耗费社会财政补助的主要疾病之一。以美国为例，大约有550万AD患者，每年全社会花费高达2590亿美金。

目前，阿尔茨海默病的治疗方式主要是辅助性治疗，还没有彻底治愈该疾病的药物。

所有制药巨头都饮恨而归

无药可治，是因为人类至今尚未弄清阿尔茨海默病的致病机理。

通过多年研究，目前人类已知AD患者的典型特征是脑萎缩。

在显微镜下，病患大脑中的β淀粉样斑块和神经纤维缠结清晰可见，其中神经纤维结是由Tau蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成。

这种典型特征，让阿尔茨海默症的致病机理有了三种主要假说：

一是遗传因素致病。通过研究家族性的AD患者发现，基因突变造成Aβ42 积累，导致蛋白沉积产生。

二是β淀粉样蛋白假说。这个假说提出Aβ蛋白积累形成Aβ沉淀的核心，引发神经毒性作用。

三是Tau蛋白假说。这个假说提出Tau蛋白结构异化导致大量Tau蛋白在脑细胞里积累，破坏了细胞结构，终止了神经传输终止。

这些假说，让众多新药临床试验围绕靶向β淀粉样蛋白和Tau蛋白展开，但过去20年来，阿尔茨海默氏病的新药研发全军覆没，下面这一长串“阵亡”名单上，几乎包含了每一家制药巨头：

2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败；

2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab也以失败告终，该药物旨在清除AD患者大脑中的β淀粉样蛋白斑块；

2016年，制药巨头礼来的阿兹海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑，一度动摇了业界对β淀粉样蛋白假说真实性的信心；

2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂（以减低血浆中β淀粉样蛋白水平）药物verubecestat；

2018年，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestat的II/III期研究，原因是观察到了严重的肝酶升高，药物本身的获益/风险不理想；

2018年，礼来/阿斯利康宣布终止lanabecestat（口服BACE抑制剂）治疗阿尔茨海默病的全球III期项目。

至此，几乎所有阿尔茨海默病新药研发均以惨败告终，数十亿美元、数十年人力的投入，纷纷打了水漂。

来自健康老年人的Aducanumab

在讲述百健和卫材的历史性突破之前，我们有必要先了解下什么是Aducanumab。

Aducanumab是一种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体，可以结合β淀粉样蛋白，防止其聚集成斑块，由Neurimmune公司从健康老年人的B细胞库中发现。

这些老年人虽然年事已高，但是并没有表现出认知能力的下降，或者认知能力下降的速度要比普通人缓慢得多。科学家们猜测他们身体里可能有什么因素能够对抗Aβ的沉积，Aducanumab正是Neurimmune公司通过研究发现的答案。

2007年，百健从Neurimmune获得了该药物的开发和营销权。

2017年8月，在已经完成的临床1b期试验中，百健发现aducanumab能够显著降低轻度AD患者大脑中β淀粉样蛋白的程度，这坚定了他们持续投入开发新药的决心。

2017年10月，百健宣布与Neurimmune修订了在研药物aducanumab的研发和营销协议。根据新的协议，百健将一次性付给Neurimmune1.5亿美元，如果未来该药物获得FDA批准成功上市，百健付给Neurimmune公司的专利费率将降低15%。

与此同时，日本卫材药业也选择加入到aducanumab的后期研发过程中，以换取该药物上市后的利益分成。

抗击阿尔茨海默病发历史里程碑

2015年8月和9月，为评估aducanumab的疗效和安全性，百健先后启动了两项3期临床试验，分别名为ENGAGE（1647名患者）和EMERGE（1638名患者）。

这些临床试验招募的是因为AD出现轻微认知障碍的早期患者，脑补扫描显示，这些患者的大脑中β淀粉样蛋白水平升高，他们分别接受了三种不同剂量aducanumab的治疗（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。

然而，2019年3月，独立数据监督委员会完成了对试验中期数据的无效性分析。这种提前分析可以判断在研新药有没有可能达到预期效果，从而防止医药公司投入大量资源和时间去进行最终无效的临床试验。

无效性分析的结果表明，aducanumab达到预期效果的可能性很小。因此，百健和卫材在3月21日宣布终止3期临床试验。受此消息影响，百健股价当天收跌29.23%，创十四年来最大单日跌幅，市值蒸发近180亿美元。

然而，在宣布终止临床试验后，百健对包含全部3285名患者的数据集进行了分析，发现在EMERGE的临床试验中，接受高剂量（10 mg/kg）aducanumab治疗的AD患者，认知能力评分与对照组相比降低了23%，获得了显著统计学意义上的改善。而在ENGAGE的临床试验中，持续接受高剂量aducanumab治疗的部分患者的认知能力也得到了提高。这些患者在认知和功能测试（如记忆、定向和语言）方面有显著改善，也可以更好地处理个人财务、做家务，甚至独自出门旅行。

在向FDA咨询后，百健认为大数据集的新分析结果与无效性分析结果之间的差异，主要是因为在最新分析的更大数据集中，多重因素导致了更高的aducanumab接触。

根据与FDA的讨论结果，百健和卫材计划在2020年初提交生物制品许可证申请(BLA)，提交的BLA报告将包括 1/1b 期研究的数据以及3期临床试验的完整数据集。

如果获得上市批准，aducanumab将成为第一个减少阿尔茨海默病临床衰退的疗法，并成为抗击阿尔茨海默病历史上的里程碑事件，也会给医生、患者及家属带去新希望，极大激励后续阿尔茨海默病的新药研发。

参考资料

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