文 | 貢曉麗

老年癡呆症可能有救了！

美國生物技術公司百健（Biogen）和日本製藥公司衛材（Eisai）今日聯合宣佈，在與美國食品藥品監督管理局（FDA）和外部專家討論之後，他們計劃於2020年初向FDA遞交阿爾茨海默病在研藥物aducanumab的生物製劑許可上市申請（BLA）。

這是一次驚天大逆轉，今年3月21日，百健和衛材曾因無效性分析結果不理想，宣佈停止aducanumab的兩項3期臨牀試驗，而在此之前，禮來、輝瑞、強生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企，紛紛在阿爾茨海默病新藥研發領域折戟沉沙。人類戰勝阿爾茨海默病的那天看起來遙遙無期。

如今，aducanumab“起死回生”的消息，頓時震驚了整個世界，受此重大利好影響，百健股價開盤一度大漲近40%。

全球每3秒多一位AD患者

阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)，俗稱老年癡呆症，是一種神經系統退行性疾病，它導致大腦中神經細胞逐步受損和死亡，造成患者的認知能力和其它大腦功能隨着時間推移持續下降。

1906年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默首次發現並以他的名字命名這種疾病，如今百餘年過去，人類仍舊未能揭開這種疾病的神祕面紗。

這種疾病多發於65歲以上的老年人，隨着年齡增長大幅增加患病風險，85歲以上的人羣中患病風險約爲50%。而且通常，患者確診後的平均存活時間僅爲3至9年。

國際阿爾茨海默病協會(ADI)發佈的《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，每3秒鐘，全球就有一位癡呆症患者產生，全球目前至少有5000萬的癡呆患者，其中約60-70%爲AD患者。

在中國，目前約有1000萬AD患者，而在西方發達國家，阿爾茨海默病也是耗費社會財政補助的主要疾病之一。以美國爲例，大約有550萬AD患者，每年全社會花費高達2590億美金。

目前，阿爾茨海默病的治療方式主要是輔助性治療，還沒有徹底治癒該疾病的藥物。

所有制藥巨頭都飲恨而歸

無藥可治，是因爲人類至今尚未弄清阿爾茨海默病的致病機理。

通過多年研究，目前人類已知AD患者的典型特徵是腦萎縮。

在顯微鏡下，病患大腦中的β澱粉樣斑塊和神經纖維纏結清晰可見，其中神經纖維結是由Tau蛋白質過度磷酸化並且堆積在細胞內聚集而成。

這種典型特徵，讓阿爾茨海默症的致病機理有了三種主要假說：

一是遺傳因素致病。通過研究家族性的AD患者發現，基因突變造成Aβ42 積累，導致蛋白沉積產生。

二是β澱粉樣蛋白假說。這個假說提出Aβ蛋白積累形成Aβ沉澱的核心，引發神經毒性作用。

三是Tau蛋白假說。這個假說提出Tau蛋白結構異化導致大量Tau蛋白在腦細胞裏積累，破壞了細胞結構，終止了神經傳輸終止。

這些假說，讓衆多新藥臨牀試驗圍繞靶向β澱粉樣蛋白和Tau蛋白展開，但過去20年來，阿爾茨海默氏病的新藥研發全軍覆沒，下面這一長串“陣亡”名單上，幾乎包含了每一家制藥巨頭：

2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在III期臨牀慘遭失敗；

2014年，瑞士製藥巨頭羅氏的單抗藥物gantenerumab也以失敗告終，該藥物旨在清除AD患者大腦中的β澱粉樣蛋白斑塊；

2016年，製藥巨頭禮來的阿茲海默病新藥solanezumab在III期臨牀試驗中功虧一簣，一度動搖了業界對β澱粉樣蛋白假說真實性的信心；

2017年，默沙東宣佈停止開發BACE抑制劑（以減低血漿中β澱粉樣蛋白水平）藥物verubecestat；

2018年，強生宣佈終止了BACE抑制劑atabecestat的II/III期研究，原因是觀察到了嚴重的肝酶升高，藥物本身的獲益/風險不理想；

2018年，禮來/阿斯利康宣佈終止lanabecestat（口服BACE抑制劑）治療阿爾茨海默病的全球III期項目。

至此，幾乎所有阿爾茨海默病新藥研發均以慘敗告終，數十億美元、數十年人力的投入，紛紛打了水漂。

來自健康老年人的Aducanumab

在講述百健和衛材的歷史性突破之前，我們有必要先了解下什麼是Aducanumab。

Aducanumab是一種靶向β澱粉樣蛋白的單克隆抗體，可以結合β澱粉樣蛋白，防止其聚集成斑塊，由Neurimmune公司從健康老年人的B細胞庫中發現。

這些老年人雖然年事已高，但是並沒有表現出認知能力的下降，或者認知能力下降的速度要比普通人緩慢得多。科學家們猜測他們身體裏可能有什麼因素能夠對抗Aβ的沉積，Aducanumab正是Neurimmune公司通過研究發現的答案。

2007年，百健從Neurimmune獲得了該藥物的開發和營銷權。

2017年8月，在已經完成的臨牀1b期試驗中，百健發現aducanumab能夠顯著降低輕度AD患者大腦中β澱粉樣蛋白的程度，這堅定了他們持續投入開發新藥的決心。

2017年10月，百健宣佈與Neurimmune修訂了在研藥物aducanumab的研發和營銷協議。根據新的協議，百健將一次性付給Neurimmune1.5億美元，如果未來該藥物獲得FDA批准成功上市，百健付給Neurimmune公司的專利費率將降低15%。

與此同時，日本衛材藥業也選擇加入到aducanumab的後期研發過程中，以換取該藥物上市後的利益分成。

抗擊阿爾茨海默病發歷史裏程碑

2015年8月和9月，爲評估aducanumab的療效和安全性，百健先後啓動了兩項3期臨牀試驗，分別名爲ENGAGE（1647名患者）和EMERGE（1638名患者）。

這些臨牀試驗招募的是因爲AD出現輕微認知障礙的早期患者，腦補掃描顯示，這些患者的大腦中β澱粉樣蛋白水平升高，他們分別接受了三種不同劑量aducanumab的治療（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。

然而，2019年3月，獨立數據監督委員會完成了對試驗中期數據的無效性分析。這種提前分析可以判斷在研新藥有沒有可能達到預期效果，從而防止醫藥公司投入大量資源和時間去進行最終無效的臨牀試驗。

無效性分析的結果表明，aducanumab達到預期效果的可能性很小。因此，百健和衛材在3月21日宣佈終止3期臨牀試驗。受此消息影響，百健股價當天收跌29.23%，創十四年來最大單日跌幅，市值蒸發近180億美元。

然而，在宣佈終止臨牀試驗後，百健對包含全部3285名患者的數據集進行了分析，發現在EMERGE的臨牀試驗中，接受高劑量（10 mg/kg）aducanumab治療的AD患者，認知能力評分與對照組相比降低了23%，獲得了顯著統計學意義上的改善。而在ENGAGE的臨牀試驗中，持續接受高劑量aducanumab治療的部分患者的認知能力也得到了提高。這些患者在認知和功能測試（如記憶、定向和語言）方面有顯著改善，也可以更好地處理個人財務、做家務，甚至獨自出門旅行。

在向FDA諮詢後，百健認爲大數據集的新分析結果與無效性分析結果之間的差異，主要是因爲在最新分析的更大數據集中，多重因素導致了更高的aducanumab接觸。

根據與FDA的討論結果，百健和衛材計劃在2020年初提交生物製品許可證申請(BLA)，提交的BLA報告將包括 1/1b 期研究的數據以及3期臨牀試驗的完整數據集。

如果獲得上市批准，aducanumab將成爲第一個減少阿爾茨海默病臨牀衰退的療法，併成爲抗擊阿爾茨海默病歷史上的里程碑事件，也會給醫生、患者及家屬帶去新希望，極大激勵後續阿爾茨海默病的新藥研發。

參考資料

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