（原標題：中國原創新藥GV971：22年研製之路的偶然與必然）

九期一?（甘露特鈉，代號：GV-971） 本文圖片均由中國科學院上海藥物所提供

阿爾茨海默病17年無新藥上市的空白被中國原創新藥填補。

11月2日，國家藥品監督管理局批准了上海綠谷製藥有限公司治療阿爾茨海默病新藥——九期一（甘露特鈉，代號：GV-971）的上市申請，“用於輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能”，九期一通過優先審評審批程序在中國大陸的上市爲全球首次上市。

這款中國原創、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，將爲廣大阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。

創新是工業文明和科學誕生以來最激動人心的話題。九期一不僅是中國原創，更是國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。這款新藥上市的過程，見證了一個團隊22年的堅持，更是對中國科研人員在創新藥物研發領域的一次肯定。

“最沒有尊嚴的疾病”

阿爾茨海默病俗稱老年癡呆症（AD），是一種神經系統退行性疾病，患者會出現記憶力減退、語言障礙、反應遲鈍、迷路、精神行爲異常等現象，更有甚者會不認識自己的親人。它就像腦海中的橡皮擦，讓人忘了自己“來時的路”，也被認爲是現在最沒有尊嚴的疾病。

據《World Alzheimer Report 2018》統計，2018年全球有近5000萬AD患者，到2050年預計將增加至1.52億人。這對全球來說是極重的醫療負擔。目前，美國FDA批准的5種AD治療藥物均爲症狀改善藥物。這些藥物既不能減輕AD的病理變化，也不能延緩疾病的病程進展。

同時，2018年全球用於阿爾茲海默病患者治療和照顧的費用（包括非正式護理）達到1萬億美元。無數患者遭受病痛的同時，無數個家庭也被拖垮。

自發現阿爾茨海默病100多年來，全球用於臨牀治療的藥物只有5款。全球各大製藥公司在過去的20多年裏，相繼投入數千億美元研發新的阿爾茨海默病治療藥物，320餘個進入臨牀研究的藥物已宣告失敗。

美國AD協會預測，如果有一款針對AD病因，或者緩解病程的藥物出現，未來5年可以將重度AD患者減少50%，到2050年可以將AD患者減少80%。

顯然，老年癡呆已不再是一個單純的疾病問題，更成爲一個社會問題。

獨闢蹊徑 從“腸胃入手”

近年來，人們對胃腸道菌羣的認知逐漸加深，大量的研究表明胃腸道菌羣與代謝性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、腦血管疾病、神經精神系統疾病、腫瘤等有着密切的關係。目前研究證實，腸道菌羣失衡與自閉症、抑鬱症、帕金森症、阿爾茨海默病等疾病有密切聯繫。

而九期一正是國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。

九期一?靶向腦腸軸治療阿爾茨海默病的機制示意圖

該藥主要發明人、中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員介紹，臨牀前作用機制表明，九期一通過重塑腸道菌羣平衡，抑制腸道菌羣特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎症，降低β澱粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，爲深度理解九期一?臨牀療效提供了重要科學依據。

共有1199例受試者參加了九期一的1、2、3期臨牀試驗研究。其中3期臨牀試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織的全國34家三級甲等醫院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個臨牀試驗由全球最大的新藥研發外包服務機構艾昆緯（原昆泰）負責管理。

爲期36周的3期臨牀研究結果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p < 0.0001）。九期一對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。

九期一?3期臨牀主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心肖世富教授表示：“阿爾茨海默病目前的藥物治療還是對症治療，且可供選用的藥物不多，不能延緩或阻止病程進展。基於九期一新的作用機制和獨特的臨牀療效特徵，相信該藥能夠爲阿爾茨海默病治療提供新方案。”

九期一?3期臨牀主要牽頭研究者、北京協和醫院神經科專家張振馨教授表示：“我從事老年癡呆研究50年，參與了多個藥物的國際多中心研究，始終沒有找到對阿爾茨海默病令人滿意的治療藥物，九期一36周的臨牀試驗結果令人振奮，終於讓我們看到了希望和曙光，爲全球患者和家屬感到由衷的高興。”

國際著名專家美國神經學協會主席、華盛頓大學David M. Holtzman教授在Cell Research上撰文表示，GV-971作用機制的闡述毫無疑問爲深度理解靶向腸道菌羣作爲治療AD新策略提供了重要的概念支持，爲抗AD複雜疾病的藥物研發提供全新幹預方法。

“哪怕是失敗了也要去做”

既然是前人未曾開拓的新方向，過程註定艱辛。

“也沒有想到一定能作成一個藥，但是希望能夠積極的探索，哪怕是失敗了也要去做。”耿美玉這樣回顧自己的研發經歷。

不同於傳統靶向抗體藥物，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。

1997年，耿美玉從東京大學留學回國，在中國海洋大學海洋藥物研究所建立了獨立的課題組。基於AD病程進展關鍵分子β澱粉樣蛋白聚集及其神經毒性產生均需內源性糖鏈參與這一病理基礎的認識，耿美玉開始了AD藥物研究。她從海藻提取物中找到一種有效成分，實驗證明對阿爾茨海默病有效。GV-971是課題組當年獲得的第一個抗AD的活性分子，因此將它其命名“971”。

雖然971在動物實驗中表現良好，但耿美玉無法解釋爲什麼有效，到底是什麼機制在背後發生作用，而做新藥研發，這些都是必須回答的問題。

2018年10月25日，中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員在巴塞羅那CTAD會議彙報3期臨牀結果

“我經常被專家質疑，當時我也問自己，我也不知道，我真的有點走投無路，假如你不是去做藥，而是去做探索性的研究的話，你光看藥物有效就行了，”耿美玉說，因爲需要研製藥，所以這些問題必須搞清楚。

接下來的20年時間，耿美玉都在解答這些問題。她習慣了晚上思考，白天到實驗室求證，除了年三十，她幾乎沒有一天休息。

關於阿爾茨海默症，國際主流學術界都認爲，這是一種大腦疾病，因此大家把目光都放在了腦部的研究。

“有零星學術研究，認爲腸道菌羣可能與老年癡呆有關，但沒有過多引起人們的注意，”耿美玉思考，“會不會971也是通過腸道菌羣來發揮作用的？”

大腦的疾病，不光只關注大腦。想法一出現，耿美玉非常興奮，她告訴團隊，“敢不敢大膽推測，此前主流的看法，並非唯一的發生機制呢？”

實驗數據證實了她的猜想，這是一個讓國內外同行都感到驚訝的結果。“我們發現，腸道菌羣失衡之後，導致機體的炎症，然後就跑到大腦中去，導致大腦的炎症，”耿美玉形容971並非是“頭痛醫頭，腳痛醫腳”，“它能改變腸道菌羣失衡，進而大腦炎症減少。”

爲了解釋藥物爲什麼有效，耿美玉走了22年。上報到國家藥監局的研究資料一共179箱，53萬頁。“一路走來，非常孤獨。”耿美玉說，但她的團隊並不孤獨，她非常感謝自己團隊的堅持，相信科學發現的真實性，數據的真實性。

“她走了一條特別的科研道路，對作用機理的探索也通常的方向不同，”中國科學院院士、中科院上海藥物研究所研究員陳凱先這樣理解耿美玉提到的“孤獨”，他認爲，阿爾茨海默症這類非傳染性的慢性病的病原體複雜，需要用新的思路來攻克，“耿美玉研究員提供了一個非常好的思路，對多因素導致的複雜疾病，對今後的研究有廣泛的借鑑價值。”

2019年1月2日，九期一?研發團隊在綠谷研究院藥理實驗室合影,前排耿美玉、辛現良；第二排從左到右依次爲：杜曉光、張靖、楊新穎、馮騰、孫廣強

價格正在制定，“讓老百姓喫得起”

上海綠谷製藥董事長呂松濤指出，早在2009年綠谷製藥就與中科院藥物研究所就建立了戰略聯盟，當時時任所長丁健院士就找到綠谷製藥。丁健向他介紹，有一款藥研發存在諸多難點與風險，全世界多年來藥物研發沒有新的進展，現有藥物效果也不理想，諸多藥廠研發失敗。

“當時我對這一藥物研發興趣濃厚，認爲這是針對阿爾茨海默症這一腦部疾病，而綠谷製藥一直以來也對大腦有關的疾病治療保持着濃厚的研發興趣。”呂松濤坦言，在遇到研究員耿美玉教授後，也被她的研發熱情所感動，“既然中國有科學家願意且有熱情去做原創新藥，去突破當前全世界的新藥研究難點，我們就應該助其一臂之力，就算是做不成，我們也很願意參與這一重要藥物的研發過程。”

呂松濤介紹，每年綠谷製藥將大量的資金投入到GV-971的研發過程中，早在三期臨牀試驗前，綠谷製藥就已經開始謀劃藥物研發的產業化道路。這主要是爲了能在藥品獲批上市後能儘快投入生產，儘快惠及於廣大患者。“在整個研發和審批過程中，無論是國家藥監部門還是上海藥監局、上海市政府等，都給予了我們極大的支持，我表示非常感謝。”

呂松濤表示，目前，這一藥物價格正在制定。“既要讓老百姓喫的起，也要在國際上有競爭力的定價原則。”

他透露，目前，國內市場上聯合用藥的話，患者每個月至少要承擔1500元人民幣的價格，預計九期一?應該會比這一費用略高。

九期一原料車間

事實上，老年癡呆病人花費重頭的一塊並不是在治療費用，而是照料成本，主要包括家庭照料費用，包括因爲照料而影響家庭的其他一些就業的時間等等。美國相關抗AD藥物的市場規模不到300億美元，但每年的照料費用達2000億美元。而在全球，這個市場不到1000億美元，但照料成本達到1萬億美元。呂松濤認爲，如果有一款藥本身它的療效比較好，就能大量減少照料成本，將會大大減輕對社會和國家的負擔。

呂松濤說，目前中國有1000萬患者人羣，全世界有5000萬患者人羣，“我們也會不斷努力加緊建設，擴大生產能力，盡全力滿足市場需求。”

本文來源：澎湃新聞 責任編輯：杜碩_NB12556