研究:瑞德西韋實驗中有生殖毒性嚴重影響精子質量

（原標題：新研究：瑞德西韋小鼠實驗中有生殖毒性，嚴重影響精子質量）

來自深圳婦幼保健院生殖醫學中心的一項初步研究顯示，瑞德西韋可能對小鼠形成生殖毒性，造成總精子數和活動精子率顯著下降，異常精子率增加。 4月21日，深圳婦幼保健院生殖醫學中心主任李雪梅等在預印本網站biorxiv上傳了一篇尚未經同行評議的論文，題爲《GS-5734對雄性小鼠生殖毒性的一項初步研究》（A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice）。GS-5734即尚未正式獲批上市的瑞德西韋的研發代號。瑞德西韋是吉利德科學公司正在研發的一種新型實驗性廣譜抗病毒藥物。雖在埃博拉臨牀試驗失敗，瑞德西韋可以有效抑制呼吸道上皮細胞中SARS病毒和MERS病毒的複製，一度被認爲是最有潛力的抗新冠藥物之一。 4月10日《新英格蘭醫學雜誌》刊登的瑞德西韋53人臨牀結果顯示，總計36人（68%）症狀有改善，但有12名（23%）患者出現嚴重副作用，包括多器官功能障礙綜合徵、敗血性休克、急性腎損傷和高血壓。 4月24日，瑞德西韋在中國進行的一項臨牀試驗結果遭WHO意外提前披露，並無出現明顯改善效果。該實驗方案設計，實驗組患者入組第1天給予瑞德西韋200毫克負荷劑量，之後每天靜脈注射100毫克，持續治療9天。該論文作者團隊認爲，瑞德西韋是一種核苷酸類似物前藥，能夠競爭地結合並抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp）。不過，核苷酸類似物可能對配子產生、胚胎髮育和性腺功能具有潛在毒性。例如，嘌呤類化合物就與激素分泌、勃起、精子運動和獲能相關。因此，他們參考現有文獻合成了GS-5734，通過氫譜核磁共振和質譜儀檢驗過結構和純度後進行生殖毒性試驗。研究人員將28只成年雄性C57小鼠隨機分爲4組（每組7只），以1組爲對照組，1、2、3、4組分別每日每隻腹腔注射0、10、50、150μg的GS-5734，持續10天。小鼠體重在22克上下，以體重換算，50ug的中劑量組比較接近人類用量。最後一次注射後第7天，對小鼠用二氧化碳吸入的方式處死，取左附睾尾切片獲得精子樣本。製備成精子懸液後，研究人員進行染色後，以400倍放大檢測每隻小鼠的200多個精子，觀察精子形態和精子活力。

各組小鼠總精子數、活動精子率和正常精子率右側睾丸和附睾則予以手術摘取，除去脂肪，切片染色後在顯微鏡下拍攝睾丸生精上皮結構和儲存在附睾中的精子變化。結果顯示，經GS-5734處理後，小鼠的總精子數和活動精子率呈下降趨勢，異常精子率呈上升趨勢。與對照組相比，GS-5734日劑量150μg的小鼠精子濃度和運動能力顯著降低，異常精子率顯著升高；日劑量50μg的小鼠精子運動能力顯著降低，異常精子率升高。

A對照組的正常精子B-H爲藥物組出現的異常精子，包括無頭、小頭、頭部畸形、體部畸形、尾部畸形、整體畸形睾丸和附睾組織HE染色經GS-5734處理後，小鼠的總精子數和活動精子率呈下降趨勢，異常精子率呈上升趨勢顯示，隨着GS-5734劑量的增加，小鼠精子發生明顯惡化。10 μg/只小鼠組的睾丸功能未出現明顯變化；50 μg/只小鼠組出現輕微變化，生精管內有許多晚期精細胞和精子，排序紊亂，腔內有脫落的生精細胞；150μg/只小鼠組出現明顯變化，晚期精細胞和精子大量減少甚至消失，早期精細胞減少或消失，睾丸組織和細胞結構的纖維化消失。

實驗組小鼠睾丸染色切片。A爲10 μg組、B爲50 μg組、CD爲150μg組作者團隊因此得出結論，高劑量GS-5734可引起小鼠睾丸毒性，導致精子參數下降。進一步研究GS-5734的生殖毒性是必要的。在比較接近人類常規使用濃度的中劑量實驗組中，小鼠也出現了睾丸生精功能輕微改變、精子活力顯著下降，異常精子率提高。這暗示着，患者在接受治療後可能需要一段時間來恢復生精功能，確保生殖安全。