鈦媒體5月1日消息，美國生物製藥公司吉利德科學（Gilead Sciences Inc., GILD）於29日美股盤前發佈新冠肺炎候選治療藥物瑞德西韋（Remdesivir）針對397名新冠肺炎患者的一項開放標籤III期SIMPLE臨牀試驗結果。

　　公告中，吉利德表示，瑞德西韋美國試驗已達到主要評估指標。

　　結果顯示，新冠患者接受瑞德西韋10天治療與5天治療的臨牀改善情況相似，接受5天瑞德西韋治療的患者中，至少有50％的患者新冠症狀有所改善。此外，64%的患者在14天內出現臨牀改善，61%的患者最終出院。兩組治療均未發現新的不良事件。

　　在30日凌晨，美國國立衛生研究院（NIH）再公佈另一個評估瑞德西韋治療新冠肺炎臨牀試驗（ACTT）結果，該研究涉及1063名患者的隨機對照試驗，數據顯示，接受瑞德西韋的新冠疫情患者的恢復時間比接受安慰劑的患者快31％（p

　　受此消息影響，吉利德股價在美股盤前迅速漲超10%。整個市場也因此得到提振。截至今早美股收盤，吉利德股價上漲5.68%，報收83.14美元。市值超過千億美元。

　　然而，更早些時候，中國團隊發佈的另一項關於瑞德西韋應用於中國新冠重症患者的研究，則顯示出相反結果。

　　同樣在4月30日凌晨，中日友好醫院的曹彬教授和北京協和醫學院王辰教授率領的研究團隊，在權威醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發表瑞德西韋治療中國重症患者的隨機雙盲試驗結果。此前，吉利德科學已宣佈，由於入組人數不足，這項臨牀試驗已提前終止。而這次發佈的科研論文，是基於對試驗終止時已經入組的237名患者的分析結果。

　　結果顯示，瑞德西韋沒有顯示出具有統計學意義的臨牀獲益。也就是說，瑞德西韋對於重症患者無顯著療效。

　　曹彬團隊研究同時指出，雖然沒有達到統計顯著標準，但瑞德西韋加快了這些患者臨牀改善的時間。

　　瑞德西韋從出場開始，就被冠以“人民的希望”，大衆對其期望值很高。一夜之間，3項瑞德西韋治療全球新冠患者的臨牀試驗數據都已經公佈，但爲何會出現這樣大相徑庭的結果？

　　WHO泄露瑞德西韋臨牀療效“負面”，吉利德否認

　　瑞德西韋是一種核苷酸類似物前藥，能夠抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp），由吉利德科學公司（Gilead）研發，更多被應用於對抗埃博拉病毒當中。瑞德西韋至今仍是一種在研藥物，尚沒有得到任何監管機構的批准。

　　瑞德西韋之所以備受關注，也是因爲其他新冠候選藥物療效不顯著。

　　從公開資料來看，氯喹（Chivukula）、輕氯喹、洛匹那韋的實驗結果也都不盡如人意。美國麻省總醫院肺與重症醫學科的醫學家，醫學博士Raghu Chivukula指出，這些藥物可能根本無效，而且，如果患者使用了，也可能有副作用，甚至超過新冠病毒感染的威力。

　　時間倒回至兩個月前。

　　1月31日，頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）刊發美國首例新冠肺炎診療證明論文，本着“同情用藥”（compassionate use）原則，使用瑞德西韋后，該新冠患者的臨牀症狀得到了改善，病情出現了迅速緩解跡象。這被更多人認爲是，瑞德西韋對新冠肺炎是有效的。

　　此外，在日本治療 14 名美國新冠肺炎患者使用瑞德西韋后，多數患者康復。

　　2月2日，吉利德科學宣佈，該公司和美國食品與藥品監督管理局（FDA）、中國疾病預防控制中心、中國國家藥品監督管理局（NMPA）、世界衛生組織（WHO）等全球衛生機構密切合作，展開臨牀試驗，預計4月末結束。

　　經過兩個月在臨牀上不斷試驗後，4月14日，《新英格蘭醫學雜誌》發佈53名使用瑞德西韋治療重症新冠肺炎的試驗結果。數據表明，53名患者中有36名（68％）觀察到臨牀改善，一半以上的患者擺脫“呼吸機”。其中有7名患者死亡，死亡率13%。研究人員認爲，這個結果要優於此前洛匹那韋在新冠中的效果。後者在28天死亡率爲22%。

　　當時就有學者稱，瑞德西韋可以當作新冠特效藥物使用在美國新冠醫療方案中。

　　然而，爭議點就在十天後到來。

　　4月24日凌晨，瑞德西韋在中國進行臨牀試驗的部分數據被提前公佈在了世界衛生組織（WHO）的官網上。

　　數據顯示，在接受瑞德西韋的158名新冠肺炎患者中，儘管多數患者發熱和呼吸道症狀可迅速恢復，治療一週後出院，但其中有多人死亡，實驗組病死率達13.9%，接受正常治療的病死率僅爲12.8%，兩者無明顯差異。此外，該藥還顯示出明顯的副作用，導致了18名患者退出試驗。

　　這一消息直接讓吉利德科學的股價大跌，盤中跌4%，報77.78美元。

　　兩個小時後，吉利德科學發佈公告，證實該消息的真實性，並表示，試驗結果還未完全發佈，提前泄漏的試驗可能是“不完美的”，由於提前終止了入組過程，這可能會影響到最終的試驗結果。

　　吉利德科學在當時表示，該公司已經爲美國、歐洲和日本的數百名患者提供了瑞德西韋。但這些案例並不能說明瑞德西韋對新冠肺炎有效，嚴格的結論仍需等待隨機雙盲對照臨牀試驗結果。

　　如今，實驗數據全數出爐，如文章開篇所言，呈現出了與WHO公佈相反的結果。

　　我們需要捋清的是，同一種藥物，在進行了幾項極爲嚴格的臨牀試驗後，究竟是哪些因素導致了截然相反的結論出現？

　　哪些原因會導致截然相反的結論出現？

　　鈦媒體App在閱讀了科研團隊目前公佈出來的研究資料後，發現有這幾項不同。

　　首先是論文數據中病入入組標準不同。根據曹彬等人在《柳葉刀》發文指，原計劃該試驗有453名入組的患者，但由於國內疫情迅速好轉，最終只有237名實際入組，儘管仍是隨機分組，但遠遠小於NIH發佈的1063例患者隨機、對照、雙盲試驗入組數量。

　　根據Clinicaltrials.Gov（臨牀試驗數據庫。它是NIH下屬機構）提供的數據顯示，在覈酸檢測確診的前提下，中國臨牀試驗入組均爲重症患者，即要求出現影像學特徵，且血氧濃度低於94%，NIH入組患者並未區分輕、中、重症，僅需滿足有影像學證據、血氧低於94%、需要給氧、需要呼吸機四個條件之一，即可入組。此外，中國試驗要求入組患者出現症狀在12天內，且30天內未接受其他試驗性藥物治療，NIH對此無要求。

　　愛丁堡大學醫學統計學教授、臨牀研究中心主任約翰·諾里（John Norrie）（他沒有參與試驗）在《柳葉刀》上發佈的評論文章稱，中國的臨牀試驗設計是很好的，試驗執行情況不錯，但數據可能不具有統計學意義，所以無法得出確切結論。“既不能證實瑞德西韋至少能產生一定的臨牀效果，也無法排除瑞德西韋的有效性。

　　曹彬則認爲，237例患者不算少了，如果瑞德西韋真的是神藥，自然有療效顯現。他表示，每個醫生都有自己的判斷，數據只是統計學結果，最終瑞德西韋是否可以成爲新冠特效藥，要放在臨牀背景下重新判斷，而非0和1一樣，斷然下定論。

　　曹彬同時指，基於美國試驗的定義和過程，儘管瑞德西韋不是新冠特效藥物，但可認爲其有一定療效。

　　其次是臨牀研究終點設計的不同。曹彬在4月30日接受多家媒體採訪時表示，研究終點不同導致了結果的差異，中國的研究設計更嚴格。

　　臨牀終點指的是，用於評估藥物療效和安全性等藥物作用有關的效應變量，其中包括主要臨牀指標和次要臨牀指標，這兩者是完全不同的，一個與研究掛鉤，另一個則事實支持性指標。

　　曹彬領銜的瑞德西韋重症試驗的主要終點指標爲臨牀改善的時間（TTCI），定義爲從研究治療藥物（瑞德西韋或安慰劑）隨機分配到出院，或者是臨牀狀態級別降低兩級所需的時間（以天爲單位）。

　　患者臨牀狀態以6分複合指標顯示，分別爲：

　　6.死亡；5.重症監護病房，需要ECMO和/或IMV；4.重症監護病房/住院治療，需要NIV / HFNC治療；3.住院，需要補充氧氣（但不需要NIV / HFNC）；2.住院治療，不需要補充氧氣；1.出院或達到出院標準（出院標準定義以新冠診療方案爲準）。（注：縮寫：IMV，有創機械通氣；NIV，無創機械通氣；HFNC，高流量鼻導管）

　　而美國NIH臨牀試驗主要終點指標定義爲：29天內“臨牀恢復時間”。

　　簡單來說，美國新冠患者恢復指三種情況：一，住院，不需要氧氣支持；二，不住院，行動受限或需要氧氣支持；三，不住院，行動不受限（不需要氧氣支持）。而8分量表則作爲重要的次要終點指標出現。

　　從主要終點來看，美國設計的指標爲臨牀恢復時間，中國則是設計了基於6分量表的臨牀改善時間。“NIH的恢復定義比較寬泛，包括住院，但不需要氧療、出院（但可能仍有活動受限、需要吸氧），相當於我們的1-2級+回家吸氧。”曹彬表示。

　　也就是說，兩個研究終點指標的不同，直接導致兩個團隊研究數據產生差異性。

　　曹彬認爲，這相當於是兩個試驗過程，無法完全去進行比較。

　　我們的主要終點，就類似大學考試的綜合成績，這個是比較公認的，也是比較嚴格的，美國NIH就比較簡單，就像是隻看數理化成績，它用這幾個簡單的（標準）作爲主要終點。這兩項研究的嚴格程度是不一樣的。

　　第三點僅爲猜測：中美兩國試驗時使用了其他藥物。

　　根據《柳葉刀》論文提供的說法，中國試驗允許患者同時使用洛匹那韋利托那韋、干擾素和糖皮質激素，但並未透露患者應用其他藥物以及中藥是否會造成入組排除。

　　曹彬指，患者此前可使用治療指南推薦的藥物，且試驗組和對照組患者用藥相匹配，除是否使用瑞德西韋外，沒有其他干擾因素。

　　對於這一說法是否會影響試驗效果，暫時還未有完全定論，仍需觀察。

　　目前，根據吉利德科學公司官網提供的信息，瑞德西韋在6項臨牀試驗中接受檢驗。除了在中國已經停止的兩項臨牀試驗以外，吉利德科學公司啓動了兩項隨機、開放標籤全球性3期臨牀試驗。

　　預計5月底，瑞德西韋將公佈來自第二項SIMPLE研究的數據，從而評估瑞德西韋在中度新冠肺炎患者中的5天和10天給藥持續時間。有學者指，這一數據沒有對照組。

　　曹彬等人在《柳葉刀》論文中建議，需要進一步觀察瑞德西韋用於早期發病患者和高劑量研究，以及與其他抗病毒藥物或抗體藥物聯合用藥的研究。

　　但即便是在美國的學術界，也並不是全都認可吉利德科學所公佈的實驗結果。

　　據《紐約時報》報道，美國心血管疾病學會 (ACC) 主席、克利夫蘭臨牀中心史蒂文·尼森（Steven Nissen）提出了質疑。他表示，吉利德科學的研究尚未公開數據，在沒有同行評議的前提下，直接公開發表試驗結論是“違法”的，科學家需要看到數據而非如此草率地結論。

　　斯坦福大學傳染病學專家米歇爾·巴里（Michele Barry）直接表示，“這是有缺陷的研究，瑞德西韋不是一個神奇的藥物”。

　　不過，美國總統特朗普已經在29日的白宮簡報會上表示，他希望美國食品藥品管理局（FDA）儘快行動，批准瑞德西韋用於治療新冠肺炎。

　　美國吉利德科學公司的CEO丹尼爾·奧戴（Daniel O'Day）在接受媒體採訪時表示，目前該公司已準備好了5萬多個療程的瑞德西韋，將在美國監管機構批准其緊急使用後立即發貨。預計到今年年底，吉利德可以生產足夠的瑞德西韋來治療一百萬新冠患者。

　　根據華爾街日報發佈的一份內部白皮書顯示，美國政府正允許更多的公司來生產瑞德西韋，並採取措施幫助企業重新利用化學醫藥生產線，生產大量新冠藥物，從而緩解美國疫情問題。

　　“今天的結果，爲接下來探索瑞德西韋的應用和潛力帶來很多機會。我們的團隊將研究其他的劑型和用藥方法，探尋將此藥物帶給更廣泛患者人羣的方式。”吉利德方面表示。

　　（本文首發鈦媒體App，作者/林志佳，編輯/趙宇航）

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