K药国内再批新适应症，PD-1\u002FL1赛道战况激烈丨医麦猛爆料

昨日，根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，默沙东的PD-1药物Keytruda（Pembrolizumab，帕博利珠单抗）在国内又一适应症的上市申请获得批准（受理号JXSS1800025），此次批准为Keytruda联合化疗（卡铂联合紫杉醇）一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（肺鳞癌），无需考虑患者PD-L1表达状态。

目前，算上在11月13日结束技术审评后进入最后行政审批阶段的百济神州的PD-1药物替雷利珠单抗，中国算已有6个PD-1/L1单抗获批上市。此次是Keytruda在中国已获批4个适应症，其中3个是一线治疗NSCLC，也是在国内及在晚期肺癌治疗领域获批适应症最多的PD-1单抗。

Keytruda优势

与挑战并存

目前FDA共批准了6款PD-1/L1 单抗药物，分别是默沙东的 Keytruda（pembrolizumab，PD-1），百时美施贵宝（BMS ）的 Opdivo（nivolumab，PD-1），赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发的Libtayo（PD-1），罗氏的 Tecentriq（atezolizumab，PD-L1），辉瑞和默克联合推出的Bavencio（PD-L1），阿斯利康的 Imfinzi（durvalumab，PD-L1）

全球共10款PD-1/L1产品，其中国产的4款，在国内获批上市的6款全为PD-1单抗，不久也迎来阿斯利康和罗氏的PD-L1单抗。但在这场竞争中Keytruda目前的优势还是具有相当突出的。

Keytruda自2014年上市以来，目前已获批的20余个适应症已覆盖黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、食管癌、肾细胞癌、子宫内膜癌等15个不同的癌种，以及所有有微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的恶性肿瘤。目前在美国获批的一线治疗适应症数量达到近10个，在所有PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂中跃居首位。（文末附Keytruda获美国FDA批准的适应症）

这一系列的适应症批准离不开广泛的临床试验的开展，这一次新适应症的获批，主要依据的是一个III期大型临床试验（KEYNOTE-407）,就在刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）上，KEYNOTE-407试验中中国扩展研究的数据正式公布，来自125位中国患者的数据显示，K药+化疗组依然显著优于化疗，提高了中位总生存期（17.3个月 vs 12.6个月），降低了56%的疾病死亡风险。在一年这个时间点，K药+化疗组有79%患者存活，而对照组只有55%。这一结果与全球研究的结果保持了一致。

图片来源于：参考来源4

除了肺癌，Keytruda还在中国开展针对肝细胞癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等适应症的临床研究。在药物临床试验登记与信息公示平台，默沙东共计登记了15项临床试验，超过了同样来自国外的Opdivo，且大多数为国际多中心3期试验。这也意味着，这款PD-1抗体新药将陆续在中国提交新适应症的上市申请。

从销售业绩来看，Keytruda在同类药物中也处于遥遥领先的位置。根据10月29日默沙东发布的2019年Q3业绩报告，Q3销售收入为124亿美元（前三季度全球销售收入349.72亿美元）同比增长15%，其中Keytruda占其销售额的主要部分，在2019年前3季度销售额总计达79.73亿美元，第三季度全球销售额为30.7亿美元，同比增长62%。而Keytruda的主要竞争对手Opdivo在今年前9个月的销售额为54.41亿美元。

默沙东在中国区的业务2019年前三季度收入达到23.68亿美元，其中Q3销售收入达8.98亿美元，同比增长84%，超越日本。排除外汇的不利影响，同比增长90％，这也主要受Keytruda和Gardasil/Gardasil 9的驱动。据全球知名数据分析公司GlobalData近期发布的《2025年全球最畅销药物TOP10》报告，默沙东的Keytruda位于榜首，预测将在2023年成为最畅销药物，2025年销售额将达222亿美元；而BMS的Opdivo位于榜单第4位。

另一方面，Keytruda面临竞争也同样激烈。

今年10月22日，BMS宣布Opdivo在一线非小细胞肺癌一项临床试验CheckMate - 9LA中，Opdivo+伊匹木单抗联合化疗 vs. 化疗显著改善患者总体生存期。一旦该疗法获得批准，Opdivo的适应证可以拓展到PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者，Opdivo也许可以借此冲击肺癌一线疗法。

在国内市场，今年9月26日，恒瑞的PD-1卡瑞利珠单抗的两项适应证的上市申请被纳入优先审评，分别是卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌、卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。值得注意的是，后者与K药今年4月获批的适应证相同。

在其他适应症上，今年11月11日BMS宣布，美国FDA已接受Opdivo（nivolumab）与Yervoy（ipilimumab）组合疗法的补充生物制剂许可申请（sBLA），并授予突破性疗法的称号，用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者。FDA同时授予该申请优先审查资格，预计审批结束日期（PDUFA）是2020年3月10日。

罗氏也于近日（11月25日）公布其PD-L1抗体 Tecentriq（atezolizumab）联合Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）的组合疗法，在治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者的3期试验IMbrave150中取得积极结果。这一免疫组合疗法是10年来首个临床研究证实优于现有标准疗法索拉非尼的全新疗法。

值得注意的是，今年3月8日，T药三联方案，Tecentriq联合Avastin及化疗（紫杉醇+卡铂））还获欧盟委员会（EC）批准用于转移性非鳞状 NSCLC成人患者的一线治疗，针对携带EGFR突变或ALK阳性、在接受合适的靶向疗法治疗失败之后的NSCLC患者。

PD-1/L1赛道战况激烈

近年来，免疫治疗已成为癌症治疗的重要支柱，越来越体现出它的优越性，药物开发空间持续吸引着众多致力于将科学创新转化为临床实践的公司/机构。其中最具代表性的是新一代免疫检查点抑制剂PD-1/L1抗体的面世，使得多种肿瘤免疫治疗方式呈井喷式发展。

根据11月4日发表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇综述指出，当前靶向PD-1/ PD-L1的单抗体药物已经成为16种不同类型癌症和不限组织（tissue-agnostic）适应症的治疗标准，该报告还分析了评估PD-1/PD-L1单抗药物的临床试验的现状。

自2017年9月首次开展临床试验进展调查以来 (Ann. Oncol. 24, 84 89; 2019)，美国FDA已经为PD-1/L1单抗药物授予了23项额外批准（additional approvals），6个PD-1/L1单抗药物已经进入市场，全球市场的总数达到10个。这些成绩是由肿瘤治疗领域开展的一系列大型临床试验推动的。

该报告显示Keytruda（pembrolizumab）相关的研究达到873个，比2017年多了315个，位居临床研究第一；Opdivo（nivolumab)以807个紧随其后；其余PD-1/L1药物开展的临床试验数量与前两位虽有一定差距，但它们2019年较2017年的数量均有显著增加，其市场潜力同样不可小觑。

▲ PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在2017年和2019年开展的临床研究数量统计

（图片来源：参考来源2）

目前，全球PD-1/PD-L1单抗药物的临床试验随着数量不断增加仍然在快速发展，包括不同靶标的组合疗法，以及针对不同的癌症类型，这使得这个赛道的竞争更加激烈。同时，这些大型临床试验的开展让我们看到了医学工作者的不断探索，致力于造福更多的患者的决心，这一领域各学科之间的创新融合也将为患者带来更多变革性的治疗方案。

附：

黑色素瘤　

2014年9月4日，单药，用于不可切除或转移的黑色素瘤的一线治疗；

2019年2月15日，单药，用于完全切除后淋巴结转移的黑色素瘤患者的辅助治疗。

非小细胞肺癌　

2016年10月24日，单药，一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌；

2017年5月10日，与培美曲塞和卡铂联用，作为转移性非鳞状非小细胞肺癌一线疗法，无论患者PD-L1表达如何；

2018年8月20日，联合培美曲塞和铂类化疗药物，一线治疗无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌；

2018年10月30日，联合标准化疗（卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇）用于鳞状非小细胞肺癌的一线治疗;

2019年4月11日，单药，一线治疗PD-L1表达（TPS≥1%）且无EGFR和ALK基因突变的III期或转移性非小细胞肺癌。

小细胞肺癌　

2019年6月18日，单药，用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其他疗法后出现进展的转移性小细胞肺癌患者的三线治疗。

头颈部鳞癌（NHSCC）

2016年8月5日，单药，用于含铂化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性头颈鳞癌的二线治疗；

2019年6月11日，单药治疗肿瘤表达PD-L1（综合阳性分数CPS≥1）的复发或转移头颈鳞癌患者，或与铂和氟尿嘧啶（FU）联合使用，无论患者的PD-L1表达多少（一线治疗）。

肾细胞癌　

2019年4月19日，联合阿昔替尼，一线治疗晚期肾细胞癌。

经典型霍奇金淋巴瘤(cHL）　

2017年3月15日：单药，用于治疗成人和儿童难治性cHL或经三线及以上治疗之后复发的经典霍奇金淋巴瘤。

原发性纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）

2018年6月13日，单药，治疗成人和儿童的难治性或接受过2线以上治疗方案后复发的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

尿路上皮癌　

2017年5月18日，单药，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者一线治疗，这些患者无法使用顺铂化疗。此外，FDA也同时批准Keytruda用于含铂化疗期间/之后或者新辅助/辅助含铂化疗12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗

高度微卫星不稳定肿瘤　

2017年5月23日，单药，用于治疗不可切除或转移的微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者（经前期治疗后疾病进展且没有更好治疗选择）、结直肠癌（经氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展）。这是FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。

胃癌

2017年9月22日，单药，治疗经2线或以上含氟嘧啶和铂类化疗，HER2靶向治疗后疾病进展且肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的局部晚期复发或转移的胃癌或胃食管连接部腺癌。（三线治疗）

宫颈癌　

2018年6月12日，单药，用于化疗中/后疾病进展，PD-1表达（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。

子宫内膜癌

2019年9月18日，与卫材（Eisai）公司的口服酪氨酸激酶抑制剂Lenvima联用，治疗特定晚期子宫内膜癌患者。这些患者不属于微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）类型。她们在接受前期全身性疗法后疾病继续进展，且无法接受治愈性手术或放疗。

肝细胞癌　

2018年11月9日，单药，二线治疗接受过Sorafenib治疗的肝细胞癌。

Merkel细胞癌　

2018年12月19日，单药，用于成人和儿童复发性局部晚期或转移性Merkel细胞癌的一线治疗

食管癌

2019年8月1日，单药，二线治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者（ESCC）。

参考出处;

1.https://www.biospace.com/article/merck-s-keytruda-pembrolizumab-now-approved-in-china-for-first-line-treatment-of-metastatic-squamous-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-in-combination-with-chemotherapy/?keywords=Keytruda

2.https://www.nature.com/articles/d41573-019-00182-w

3.https://www.biospace.com/article/releases/merck-announces-third-quarter-2019-financial-results/?keywords=KEYNOTE+-407

4.http://www.jintiankansha.me/t/2618kTrw5o

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