两汉时期,北方地区的游牧民族匈奴对汉朝边境构成了较大的军事威胁。相对于汉人居住区来说,匈奴地区的人口密度比较低,这一点使得疫病流行的可能性似乎不是太大。但由于北方气候恶劣,居住条件简陋,所以匈奴地区的疫病也经常发生。

留在并不详细的汉文史料中,匈奴地区的疫病有两次是比较大的。一次是《汉书》记载的汉武帝末年的疫病流传。征和三年(公元前90年),汉武帝派贰师将军李广利率兵伐匈奴。打惯了胜仗的将军这一次兵败被俘,被匈奴囚禁了起来。匈奴本因屡次败在李广利手下,发毒誓如果一旦抓到贰师将军就要杀了他祭祀社稷,祭祀死亡的士兵，所以约在三四年后,单于决定把贰师将军李广利杀掉进行祭祀。祭祀以后的数月,匈奴地区连续暴风雨雪不停,牲畜或饿死或冻死,百姓也开始染病,种的黍稷颗粒无收。这次疫病传播范围较广，死掉的人很多，使单于感到很害怕,慌忙为贰师将军立祠进行祭祀。

汉光武帝建武二十二年(公元46年),南匈奴地区爆发的疫病更加严重。南匈奴实际控制的地区有相当一部分包含在今新疆阿勒泰以南地区。由于当时连续数年的干旱和蝗灾,土地被太阳晒得裂开了缝,放眼望去,千里大地冒着白烟,草木全部枯死,牲畜和人无东西可吃。这时,在牲畜和人群中又流传开了疫病,“死耗大半”，政权内部也出现了不安定因素,简直到了一发不可收拾的地步。

面对如此严峻的形势,单于十分害怕东汉政府乘其疫病肆虐之际发兵进攻,迅速派使者到渔阳请求和亲。而与此同时,光武帝刘秀见到匈奴饥疫严重,的确也曾想乘机向匈奴发动进攻。他与大将臧宫商量,臧官说只要带五千骑兵就可以把匈奴灭掉,但汉光武帝难以下最后的决心。

建武二十七年,匈奴境内疫病的流行仍未好转,臧宫与杨虚侯马武上书说:“虏今人畜疫死,旱蝗赤地，疫困之力,不当中国一郡。”两人请求光武帝发大军围剿匈奴,并请高句丽、乌桓、鲜卑等少数民族从左边向匈奴进击,河西四郡、天水、陇西羌胡从右边策应。然光武帝最后没有答应下来，因为他认为传来的匈奴消息可能不是最准确的,“北狄尚强,而屯田警备传闻之事,恒多失实”。最后东汉政府的确是失去了一次“乘人之危”的大好战略机会。

建武年间的大饥馑和大疠疫,直接导致的结果是匈奴汗国的分裂,大部分匈奴人继续向西方迁移，而遭受疫病的南匈奴则与东汉的关系更加紧密。