2019年，中科院遗传发育所科学家们在基因组结构与调控规律、动植物发育分子机理、重要农艺性状的功能基因组学、神经发育与疾病分子机制等若干领域中取得重大突破。相关领域的重要进展分以下五个方向进行阐述：

一、植物与作物遗传学

1. 激素与代谢生物学

2. 营养生物学

3. 植物与环境互作

4. 作物重要农艺性状的功能基因组学

二、 神经发育与疾病分子机制

1. 神经发育与再生

2. 疾病分子机制

3. 脂类与能量代谢

三、发育生物学

四、基因组学、进化生物学与表观遗传学

五、新技术与应用

基因组学、进化生物学与表观遗传学

高质量的基因组序列是研究一个物种基因组结构、功能、进化以及基因定位与克隆的前提。梁承志研究组开发了一个利用单分子测序长片段组装高质量基因组的新方法——HERA。利用HERA重新组装已经完成的玉米、苦荞以及人类基因组，大幅度缩短了原组装过程的缝隙，显著提高了组装精度，展示了利用现有常规技术结合HERA构建几乎完整的基因组的潜力，从而突破了高质量基因组序列获取的一个重要技术瓶颈 (Du and Liang, Nat Commun, 2019)。车前科植物金鱼草是分子发育遗传学研究的经典模式植物。薛勇彪研究组、梁承志研究组与合作者共同完成了栽培金鱼草的全基因组序列测定 (Li et al., Nat Plants, 2019)，Nature Plants杂志同期发表专文评述，指出该工作对于研究金鱼草花不对称性、自交不亲和性等复杂性状提供了有价值的基因资源。田志喜研究组与合作者共同完成了首个野生梨基因组的图谱组装，丰富了梨属植物基因组信息，同时为梨基因组研究、功能基因挖掘、梨属植物驯化以及野生资源利用提供重要保障 (Dong et al., Plant Biotechnol J, 2019) 。

野生杜梨 (Dong et al., Plant Biotechnol J, 2019)

作物种质信息与组学大数据的整合对于功能基因组学研究和分子设计育种具有重要意义。梁承志研究组构建了一个包含大规模水稻种质信息和组学数据的整合知识库，并建议了育种相关组学数据的存储规范。该库适用于整合多物种种质信息、多参考基因组和泛基因组，尤其是海量的群体基因型数据的存储和展示，实现了基因型到表型大数据的在线可视化实时展示，以及基于基因型的种质筛选、个体比较、变异分析、基因型在线注释等复杂功能，为水稻分子设计育种提供了新思路 (Peng et al., Nucleic Acids Res, 2019)。

RNA poly(A)尾是成熟mRNA和lncRNA的重要组成部分，对RNA的稳定性和蛋白质的翻译具有重要调控作用。目前的poly(A)尾检测技术非常有限。研究所两项独立的工作同时揭示了poly(A)尾的组成机制。钱文峰研究组与曹晓风研究组通过对mRNA全长poly(A)尾测序，发现拟南芥poly(A)尾中存在非A核苷酸，且G的比例最高。进一步通过整合RNA相关高通量实验技术，对poly(A)结合蛋白家族核心成员的研究发现其结合能力受到poly(A)尾中G含量的抑制，并下调mRNA的翻译效率。该研究充分展示了测序技术与算法的结合在解析生物大分子调控过程中的强大优势，对探究其他物种中mRNA的转录后调控机理具有重要参考价值 (Zhao et al., Genome Biol, 2019)。陆发隆研究组建立了一种名为PAIso-seq的新技术，实现了在单细胞水平检测包括poly(A)尾在内的全长转录组，并发现poly(A)尾内存在广泛的U、G和C碱基。该技术为解析poly(A)尾的功能与调控机制奠定了基础。上述两项研究发现poly(A)尾内非A核苷酸的存在为RNA的研究开辟了新方向 (Liu et al., Nat Commun, 2019)。

蛋白质通常通过形成复合体发挥功能，复合体各组分按照特定的剂量比例组成，剂量比例如果被破坏 (即剂量失衡) 会导致严重的表型缺陷。钱文峰研究组通过对人类HeLa细胞系的单细胞转录组进行测定与生物信息分析，复原了细胞周期的转录动态，并检测到处于S期的细胞存在广泛的剂量失衡。进一步研究发现细胞采用同时复制编码相同蛋白复合体基因的方式来维持其内部各组分之间的剂量平衡。这种同时复制的现象主要在快速增殖的细胞 (胚胎干细胞和癌细胞)中发生，因此蛋白复合体的同步化复制受到了更强的自然选择。该研究揭示了细胞适应快，速增殖生活史的新机制 (Chen et al., Genome Res, 2019)。

蛋白复合体的同步化复制

(Chen et al., Genome Res, 2019)

非整倍体的严重表型缺陷一直以来被研究者广泛关注，以肿瘤细胞为代表的复杂非整倍体变异如何影响细胞增殖速率尚不清楚。钱文峰研究组构建了近100株2n+x酵母非整倍体变异株系，发现一些蛋白复合体所有亚基的整体加倍是导致复杂非整倍体细胞增殖缺陷的关键原因。这些蛋白复合体所有亚基的整体加倍使其有机会逃脱蛋白质质量控制机制，从而导致过量的蛋白表达 (例如细胞周期调控蛋白)，进而通过破坏其参与信号通路上下游的剂量平衡影响细胞增殖。分析TCGA等癌症数据库的结果显示肿瘤细胞的增殖速率受到相同分子机制的影响。该研究部分解释了肿瘤等复杂非整倍体细胞增殖速率的差异，为抑制癌细胞生长提供了潜在的治疗方案和药物靶点 (Chen et al., Cell Syst, 2019)。

全球气候变化带来的频繁高温胁迫是植物面临的主要非生物胁迫之一，对农业生产和粮食安全造成严重威胁。植物能够记忆高温信号并传递到下一代，但是具体机制并不清楚。曹晓风研究组与合作者发现高温能够促使热激转录因子HSFA2和组蛋白去甲基化酶REF6形成正向反馈回路，维持植物对高温的传代记忆。该研究揭示了一个植物高温传代记忆的表观遗传调控网络，加深了对逆境响应和记忆机制的理解 (Liu, et al., Cell Res, 2019)。

组蛋白翻译后共价修饰调控基因表达，是表观遗传调控的重要方式之一。拟南芥组蛋白H3K27me3去甲基化酶REF6能够通过其自身锌指结构域特异性识别拟南芥基因组中CTCTGYTY基序从而去除H3K27me3修饰，调控基因的时空表达。曹晓风研究组与合作者发现REF6倾向于结合低甲基化水平的CTCTGYTY基序，DNA甲基化在体内抑制了REF6对靶位点的识别，从而揭示了DNA甲基化是调控组蛋白去甲基化酶REF6在基因组中靶向识别的重要因素，为深入开展组蛋白修饰酶类在染色质上的作用机制开拓了思路 (Qiu et al., Nat Commun, 2019)。

表观遗传修饰在调节植物的生长发育与环境响应方面发挥着重要作用。曹晓风研究组与合作者发现JMJ13是H3K27me3位点特异性的组蛋白去甲基化酶，其通过氢键和疏水相互作用特异性识别底物H3K27me3，进而通过温度和光周期途径抑制开花，在植物的光温补偿调控开花过程中发挥功能。该研究不仅加深了对光温互作响应机制的理解，而且对作物的高产多抗性状改良提供了新的思路与技术途径 (Zheng et al., Nat Commun, 2019)。叶片衰老时，叶绿素、核酸、脂类、蛋白质及其它高分子物质会被分解成营养物质，并重新分配到生长旺盛的器官或贮存器官中。曹晓风研究组与合作者发现拟南芥组蛋白H3K4me3去甲基化酶JMJ16的突变会导致叶片早衰，JMJ16通过降低叶片衰老的正调节因子WRKY53和SAG201的H3K4me3水平及基因表达水平，从而实现叶片衰老的精确调控。该研究揭示了植物叶片衰老的表观遗传学分子机制，为叶片衰老的研究提供了新思路 (Liu et al., Plant Cell, 2019)。

JMJ13-NOG-H3K27me3复合物的结构

(Zheng et al., Nat Commun, 2019)

microRNA是一类进化上保守的、具有调控功能的非编码小分子RNA，在植物生长发育及环境适应方面发挥着重要作用。miR528是单子叶植物所特有的且表达量最高的miRNA之一。曹晓风研究组发现昼夜节律和植物发育时序通过转录和转录后水平精确调控成熟miR528的积累，转录因子OsSPL9可以直接激活MIR528转录，并通过抑制OsRFI2的表达影响水稻开花时间。该研究揭示了miR528在水稻开花调控中的重要作用及其随年龄累积等精细调控机制(Yang et al., Mol Plant, 2019)。由于在植物miRNA的合成及靶向作用机制方面的系统性工作，曹晓风研究员应邀与合作者在Annual Review of Plant Biology撰写综述文章，系统总结了高等植物miRNAs的合成、加工及代谢的分子机制及其在植物可塑性、非生物/生物胁迫响应和共生/互生关系建立过程中的调控机制，对植物miRNAs的合成、代谢机理及调控作用进行了深入探讨，提出了未来发展方向和趋势 (Song et al., 2019)。

新技术与应用

基因组编辑是当前生命科学领域最备受瞩目的颠覆性技术，也是下一代新型生物育种技术。脱靶问题是阻碍CRISPR/Cas9技术推广应用的瓶颈。高彩霞研究组利用全基因组测序技术对碱基编辑器特异性进行评估，全面分析和比较了三种碱基编辑器：胞嘧啶碱基编辑器BE3和HF1-BE3，以及腺嘌呤碱基编辑器ABE在水稻全基因组水平上的脱靶效应，发现胞嘧啶碱基编辑器BE3与HF1-BE3可在水稻基因组中造成难以预测的单核苷酸突变，这些突变多为C>T变异并呈现出在转录活跃区富集的趋势，但是腺嘌呤编辑器ABE相对特异性较好。这一发现为碱基编辑器特异性的改进提供了理论依据，对合理应用和完善碱基编辑工具具有重要的指导意义 (Jin et al., Science, 2019)。同期Science杂志对该研究进行了重点评述。

实验设计和工作流程 (Jin et al., Science, 2019)

高彩霞研究组、李家洋研究组与合作者通过胞嘧啶碱基编辑器定向突变，创制了一系列抗磺酰脲类、咪唑啉酮类或芳氧苯氧丙酸类除草剂小麦新种质。同时，还在小麦中建立了无外源选择标记、直接筛选碱基编辑事件的方法，提高了获得突变体的效率。该研究不仅填补了目前抗除草剂小麦种质资源匮乏的空白，同时也提供了抗除草剂作物新种质创制的高效技术路径 (Zhang et al., Nat Plants, 2019)。

由于在植物基因组编辑技术研究和育种应用的系统工作，高彩霞研究员应邀在Annual Review of Plant Biology杂志撰写综述，系统总结了CRISPR技术研究及其在育种应用上的进展与突破，并深入讨论了基因组编辑在植物精准育种中面临的挑战、机遇及前景 (Chen et al., 2019)。

肿瘤光动力学疗法是通过肿瘤组织对光敏剂的选择性吸收和滞留，利用特定波长的光来激发光敏剂产生活性氧自由基ROS来杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗目的。降雨强研究组与合作者采用二氢硫辛酸为配体的金纳米簇作为光敏剂，结合组织穿透深度大的近红外脉冲光源，有效地提高了在体肿瘤的杀伤效果，在脑胶质瘤、实体瘤治疗方面具有很好的临床转化前景 (Han et al., ACS Nano, 2019）。

完

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