本文來源：中華兒科雜誌, 2018,56(10) : 724-729.

前言

β地中海貧血（簡稱β地貧）是臨牀常見的遺傳性溶血性貧血。據統計，世界範圍內約1.5%的人口攜帶β地貧基因（8 000萬~9 000萬人），每年至少有上萬例重型β地貧患兒出生，已成爲全球公共衛生問題。20世紀80年代，我國20省、市、自治區60萬人血紅蛋白病調查結果發現β地貧的患病率約爲0.67%[。廣東、廣西、福建、湖南、雲南、貴州、四川和香港、澳門等均是β地貧的高發地區，平均患病率約爲2%。

我國2010年發佈了"重型β地中海貧血的診斷和治療指南"，對規範我國重型β地貧的診治起到了很好的指導作用。在2010年版的基礎上，以循證爲依據，參考國際地中海貧血聯盟以及國外有關重型β地貧的更新診療建議，並徵求了有關專家的意見，形成了2017年版指南，旨在進一步規範我國重型β地貧的診斷和治療。

證據水平及推薦等級

以"beta-thalassemia major" "diagnosis" "therapy or management" "guideline" "systemic review" "meta-analysis" "randomized clinical trials （RCT）" "β地中海貧血" "診斷" "治療"等爲關鍵詞，檢索截至2017年11月收錄在Embase、Medline、Pubmed、循證醫學數據庫（包括CDSR、DARE、CCTR及ACP Journal Club）、OVID平臺數據庫、Springer-Link、Elsevier ScienceDirect電子期刊、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊網全文數據庫（CNKI）、萬方數據資源系統和中文科技期刊全文數據庫（VIP）的相關文獻，共檢索到重型β地貧相關的指南11篇，系統評價2篇，Meta分析5篇，隨機對照試驗（2007年1月以後發表的）25篇，回顧性研究（2007年1月以後發表的）61篇。

本指南參照2001年英國牛津循證醫學的證據分級與推薦意見強度，將證據水平分爲Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ共5個級別，推薦等級分爲A、B、C和D共4個等級，見表1。本治療指南中以[證據水平/推薦等級]表示。

表1 證據分級水平和推薦等級

研究設計狀況

證據水平

推薦等級

同質RCT的系統評價或單個RCT

Ⅰ

A

同質隊列研究的系統評價或單個隊列研究（包括低質量RCT，如隨訪率

Ⅱ

B

同質病例對照研究的系統評價或單個病例對照

Ⅲ

B

病例系列研究（包括低質量隊列和病例對照研究）

Ⅳ

C

無明確證據的專家意見

Ⅴ

D

注：RCT：隨機對照試驗

病因與基本概念

人類β珠蛋白基因簇定位於第11號染色體短臂1區5帶4亞帶（11p15.4）。β地貧是由於β珠蛋白基因缺陷所致，大部分是點突變，少部分爲基因缺失。基因突變致β鏈的生成完全受抑制者稱爲β0地貧等位基因，而基因突變致β鏈的生成部分受抑制者稱爲β+地貧。

染色體上的2個等位基因都有致病突變的個體稱爲純合子；同源染色體上只有1個致病突變的個體稱爲雜合子；2個等位基因的致病突變不同的個體稱爲複合雜合子。重型β地貧的基因型爲純合子或複合雜合子狀態。若雙親均爲β地貧雜合子，其子女獲得重型β地貧的幾率爲25%，雜合子幾率爲50%，餘25%爲正常。

臨牀根據貧血的嚴重程度將β地貧分爲輕型、中間型和重型。輕型者一般無症狀或只有輕度貧血，因此易被忽略，多在家系調查時被篩查發現。中間型多於幼兒期出現中度貧血，但嚴重度不及重型。重型者常於嬰兒期發病，呈慢性進行性溶血性貧血，嚴重威脅患兒生存質量甚至生命。

重型β地貧的臨牀表現

患兒出生時無症狀，3~12月齡開始發病，呈慢性進行性貧血，面色蒼白，肝脾逐漸腫大，體格發育逐漸落後，常有輕度黃疸。長期重度貧血使骨髓代償性增生導致骨骼變大、髓腔增寬：1歲後顱骨改變明顯，表現爲頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻樑塌陷，兩眼距增寬，爲地貧特殊面容。症狀體徵隨年齡增長而日益明顯。

患兒因長期貧血致免疫功能低下，常併發支氣管炎或肺炎。當合並含鐵血黃素沉着症時，因過多的鐵沉着於心肌和肝、胰腺、腦垂體等其他器官，而引起該器官功能受損的相應症狀，包括合併凝血功能障礙、糖代謝異常、生長發育遲緩、骨質疏鬆等；其中最嚴重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉着造成心肌損害的結果，是導致患兒死亡的主要原因之一。此外，頻繁輸血有併發輸血相關病毒感染的風險。

重型β地貧患兒長期依賴輸血以糾正嚴重貧血，本病如不治療，患兒多於5歲前死亡。自20世紀90年代開始，經推廣規律的輸血和祛鐵治療，本病的臨牀症狀和體徵可不典型，且患兒預期壽命也明顯延長。

重型β地貧的診斷

1．臨牀表現：

典型的臨牀特徵。

2．血液學改變：

（1）外周血血紅蛋白（Hb）< 60 g/L，呈小細胞低色素性貧血，紅細胞平均容積（MCV）

3．血紅蛋白電泳：

首診時血紅蛋白電泳顯示胎兒血紅蛋白（HbF）顯著增高，一般達30%~90%，是診斷重型β地貧的重要依據。部分患兒血紅蛋白A2（HbA2）含量升高。HbF不增高應排除近期輸血的影響，可在輸血後3個月左右複查。

4．區域及家系調查：

區域調查顯示患兒來自地貧高發區域。患兒父母親外周血常規呈小細胞低色素性貧血，血紅蛋白電泳示HbA2含量升高（3.5%~6.0%），HbF多正常；基因檢測證實爲β地貧基因攜帶者。

5．基因診斷：

可採用等位基因特異性寡核苷酸探針點雜交（PCR-ASO）、反向點雜交（RDB）和DNA測序等方法檢測β地貧基因缺陷的類型。

目前世界範圍內已發現200多種β珠蛋白基因突變類型，中國人羣中已發現50多種，因此β地貧的遺傳缺陷具有高度異質性，但其中有6種熱點突變：c.126_129delCTTT、c.315+654C>T、c.52A>T、-28A>G、c.217dupA和c.79G>A，約佔突變類型的90%。

6．診斷依據：

根據臨牀表現、小細胞低色素性貧血、HbF含量增高及家系調查此4點可作出重型β地貧的臨牀診斷。有條件者均應進行基因診斷，基因型爲純合子或複合雜合子爲確診本病的指標。

鑑別診斷

1．缺鐵性貧血：

外周血常規示小細胞低色素性貧血，但缺鐵性貧血多有缺鐵病因，無溶血證據，有紅細胞遊離原卟啉（FEP）升高、血清鐵降低、鐵劑治療有良好反應等特點。

2．紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏所致先天性非球形細胞性溶血性貧血（CNSHA）：

溶血嚴重者與重型β地貧臨牀表現相似。但前者感染及服用氧化性藥物可加重貧血，紅細胞Heinz小體陽性，HbF含量正常。

3．遺傳性球形紅細胞增多症：

外周血塗片示紅細胞呈小球形，紅細胞滲透脆性及孵育滲透脆性增加可鑑別。

4．慢性自身免疫性貧血：

由於機體出現抗自身紅細胞膜的免疫抗體，使紅細胞破壞所致溶血，Coombs試驗陽性可鑑別。

5．幼年型粒單核細胞白血病：

患兒有脾腫大表現，且血紅蛋白電泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出現幼稚白血病細胞，伴有染色體異常和相關基因突變可鑑別。

重型β地貧的治療

規範性終身輸血和祛鐵治療是治療重型β地貧的主要方法，造血幹細胞移植是目前臨牀根治此病的唯一途徑，而脾切除術或部分脾動脈栓塞術爲姑息的治療手段。

（一）輸血療法

輸血的目的在於維持患兒血紅蛋白濃度接近正常水平，保障機體攜氧能力，抑制患兒自身骨髓中缺陷紅細胞的產生。

1．輸血計劃：

研究表明維持Hb > 90 g/L才能基本保證患兒生長發育和日常活動，抑制骨髓及髓外造血，並將鐵負荷控制在最低限度[Ⅰ/A]。已經確診爲重型β地貧患兒，推薦：（1）Hb < 90 g/L時啓動輸血計劃。（2）每2~5周輸血1次，每次輸紅細胞0.5~1.0單位/10 kg（國內將200 ml全血中提取的紅細胞定義爲1單位）。輸血時間因輸血的反應和心功能狀態有所不同，宜4 h內輸完，但可依據實際情況適當延長。（3）輸血後Hb維持在90~140 g/L。（4）重度貧血患兒，每次輸注紅細胞量宜少，速度宜慢，可少量多次[Ⅴ/D]。

2．血液製品的選擇[Ⅱ/B]：

（1）選擇ABO及Rh（D）血型相同的紅細胞製品，有條件時還可選擇與抗原C、E及Kell相匹配的紅細胞製品。（2）推薦使用去白細胞懸浮紅細胞。（3）對有嚴重過敏反應者應選擇洗滌紅細胞。（4）避免應用血緣相關親屬的血液。

（二）祛鐵治療

1．鐵負荷評估：

血清鐵蛋白檢測是反映機體鐵負荷狀況最簡單實用的方法。血清鐵蛋白升高提示鐵負荷增加，但需排除感染、肝功能損害及代謝缺陷。而血清鐵蛋白降低提示鐵負荷減少，同時也需排除患兒維生素C缺乏。建議每3~6個月動態檢測1次 [Ⅴ/D]。

肝穿刺活檢後通過原子吸收光譜學測定肝鐵濃度（liver iron concentration, LIC）是評價機體鐵負荷狀況的金標準，該檢測方法的敏感性及特異性均高，同時還可進行肝組織病理學分析，但爲創傷性檢查。造血幹細胞移植前、年齡大於6歲且不規則應用祛鐵治療的重型β地貧患兒建議進行LIC檢測[Ⅴ/D]。

近年，核磁共振成像T2*（MRI T2*）已廣泛應用於評估地貧患兒體內鐵負荷。肝臟MRI T2*可反映肝臟鐵負荷情況，並與LIC檢測有相關性。心臟MRI T2* < 10 ms提示患兒心臟有嚴重鐵過載，建議每6個月複查1次；心臟MRI T2*值位於10~20 ms，提示患兒心臟有輕度鐵過載，建議每年複查1次；心臟MRI T2* > 20 ms提示患兒心臟暫無明顯鐵過載，可每2年複查1次 [Ⅱ/B]。

2．祛鐵治療的時機：

輸血次數≥10次、血清鐵蛋白> 1 000 μg/L或LIC > 7 mg/g乾重[Ⅰ/A]。祛鐵治療後每3~6個月監測血清鐵蛋白或LIC，當血清鐵蛋白< 1 000 μg/L或LIC

3．祛鐵藥物及其選擇：

目前臨牀上應用的鐵螯合劑主要包括去鐵胺（deferoxamine, DFO）、去鐵酮（deferiprone, DFP, L1）和地拉羅司（deferasirox, DFX, ICL670）。

（1）DFO：DFO是三價鐵離子螯合劑，能與三價鐵離子結合成鐵胺複合物，其藥物代謝半衰期爲20~30 min，代謝後主要通過尿液排出。

用藥方法：①將DFO配成10%的濃度（5 ml注射用水溶解500 mg DFO），推薦採用輸液泵持續皮下注射，睡前開始至次日晨止，每次輸注時間8~12 h[Ⅰ/A]。②患兒標準劑量爲20~40 mg/(kg·d)[青春期前劑量不應超過40 mg/(kg·d)，防止對骨骼生長產生影響]，每週連續應用5~7 d [Ⅰ/A]。③維生素C與螯合劑聯合應用可增強DFO從尿中排鐵的作用，睡前空腹口服維生素C，劑量2~3 mg/(kg·d) [Ⅱ/B]。④如血清鐵蛋白持續升高或合併嚴重心臟疾病或骨髓移植前，可持續24 h靜脈滴注DFO，劑量爲50~60 mg/(kg·d) [Ⅱ/B]。

治療指數（毒性指數）=平均每日DFO劑量（mg/kg）/血清鐵蛋白（μg/L）。應保持治療指數< 0.025，以減少DFO的不良反應[Ⅰ/A]。建議每年使用DFO至少225 d [Ⅱ/B]。

注意事項及不良反應：①用藥前後應監測血清鐵蛋白、尿鐵。祛鐵治療有效時尿液常呈橙紅色。②皮下注射部位首選腹部，每天應更換腹部注射部位，以助藥物吸收。③維生素C可動員鐵及氧化代謝並間接影響心肌細胞，在重度鐵過載時不宜使用大劑量維生素C；停用DFO期間也應停止服用維生素C [Ⅱ/B]。④DFO偶見過敏反應，長期使用偶可致白內障和長骨發育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。建議檢查生長發育及骨發育，定期檢測視力及聽力[Ⅴ/D]。

（2）DFP：DFP是一種二齒狀突起的口服鐵鰲合劑。口服給藥後於上消化道快速吸收，藥物代謝半衰期爲3~4 h。空腹服藥24 h可達血藥峯濃度，經葡萄糖醛酸化代謝失活，最終主要經尿液排出。

研究表明DFP對心臟鐵過載有較強的治療作用[Ⅰ/A]。

用藥方法：①標準劑量爲75 mg/(kg·d)，分3次口服，每日最大劑量不超過100 mg/kg [Ⅰ/A]。②適用於6歲以上的患兒（中國藥品說明書）。

注意事項及不良反應：①目前維生素C在DFP治療中的聯合作用尚未明確，不推薦聯合應用。②DFP常見的不良反應是關節痛（主要是大關節）、一過性的丙氨酸轉氨酶升高，還有胃腸道反應和鋅缺乏。③嚴重的不良反應爲粒細胞減少症（< 1.5 ×109/L）和粒細胞缺乏症（< 0.5 ×109/L），建議定期監測外周血常規。若出現粒細胞減少症應暫停使用；若出現粒細胞缺乏症，待粒細胞恢復正常後可再次使用，但需嚴密觀察，同時注意排除感染，如再次出現粒細胞缺乏症，則從此禁用[Ⅴ/D]。

（3）DFX：DFX爲一種新型的三價鐵螯合劑，口服吸收率高，藥物代謝半衰期8~16 h，24 h達血藥峯值，3 d後濃度達穩定狀態，代謝後主要經糞便排出。

用藥方法：①DFX常用劑量爲20~40 mg/(kg·d)。②適用於2歲以上的患兒，1次/d，餐前口服。

注意事項及不良反應：①DFX可引起胃腸道反應、皮疹，還有丙氨酸轉氨酶升高，偶有聽覺減退。②DFX還可引起肌酐升高，建議定期檢查腎功能，腎功能不全時應慎用[Ⅴ/D]。

（4）聯合用藥：對於重度鐵過載（血清鐵蛋白> 2 500 μg/L或LIC > 15 mg/g乾重）或造血幹細胞移植前患兒，如單獨應用鐵螯合劑而祛鐵療效不佳，可予2種鐵螯合劑聯合應用。聯合策略包括應用DFO和DFP，DFP和DFX，以及DFO和DFX。重型β地貧合併急性心力衰竭患兒建議聯合高劑量連續靜脈滴注DFO和口服DFP治療[Ⅱ/B]。

（三）造血幹細胞移植

造血幹細胞移植是目前重型β地貧臨牀治癒的唯一方法。根據幹細胞來源分爲骨髓移植（BMT）、外周血幹細胞移植（PBSCT）和臍帶血移植（UCBT）。

1．移植前患兒危險度評估：

移植前患兒3個危險因素評分：①肝腫大："0分"爲肝腫大≤肋下2 cm；"1分"爲肝腫大>肋下2 cm。②肝纖維化："0分"爲無纖維化；"1分"爲纖維化。③鐵螯合劑應用史："0分"爲規則使用，"1分"爲不規則使用。患兒由此分爲3度：Ⅰ度：0分，Ⅱ度：1~2分，Ⅲ度：3分。Ⅰ度者移植治癒率高且合併症少。年齡越小，移植效果也越好，有條件患兒應儘早（2~7歲）接受造血幹細胞移植[Ⅰ/A]。

2．移植供體選擇：

（1）以人類白細胞抗原（HLA）配型選擇供體：選擇順序是HLA全相合同胞供者→非血緣HLA全相合供者→半相合供者。HLA全相合同胞BMT和PBSCT植入率高，而UCBT則應保證一定閾值的有核細胞數（NC）數和CD34+細胞數[Ⅱ/B]。（2）以NC數與CD34+細胞數選擇移植物：保證移植成功的細胞數"閾值"，BMT時要求NC爲（2~4）×108/kg，CD34+細胞爲（2~4）×106/kg；PBSCT時NC ≥ 4×108/kg，CD34+細胞≥ 4×106/kg；UBCT時NC ≥ 3.7×107/kg，CD34+細胞≥ 2.3×105/kg，方纔有利於植入[Ⅴ/D]。

3．移植預處理方案：

經典清髓方案爲白消安（Bu）及環磷酰胺（CY）。爲減少排斥反應，預處理方案中可酌情加用抗胸腺細胞球蛋白和氟達拉濱[Ⅲ/B]。

4．移植物抗宿主病（GVHD）的預防方案：

常用方案爲環孢素A（CsA）聯合短程甲氨蝶呤（MTX），但UCBT時GVHD的預防方案建議不使用MTX。黴酚酸酯（MMF）、糖皮質激素及抗胸腺細胞球蛋白等也可用於預防GVHD，尤其是在非血緣供體或單倍型供體移植時[Ⅲ/B]。

5．移植後嵌合狀態：

移植後監測供者植入百分比對預測移植排斥或移植失敗有重要的臨牀意義。移植後嵌合狀態分3個水平：嵌合程度1（受者細胞百分比< 10%），嵌合程度2（受者細胞百分比佔10%~25%），嵌合程度3（受者細胞百分比> 25%）。建議造血幹細胞植入後3個月內每週監測嵌合狀態，以後可以每1~3個月進行監測，直到移植後2年[Ⅱ/B]。

（四）脾切除

脾切除術爲治療重型β地貧患兒的姑息手段，脾切除的指徵爲：（1）依賴輸血量明顯增多，如維持Hb 90~105 g/L，每年紅細胞輸注量> 200 ml/kg者，且經規則祛鐵治療而鐵負荷仍增加[Ⅱ/B]。（2）脾功能亢進者，患兒出現紅細胞破環增加，持續的白細胞減少或血小板減少，臨牀上出現反覆感染或出血。（3）脾臟增大並有伴隨症狀者，如患兒出現明顯左上腹疼痛或易飽感，巨脾引起壓迫及脾破裂等可能。符合以上指徵之一可行脾切除術，建議行脾切除術時患兒年齡≥5歲，5歲以下進行脾切除會增加嚴重敗血症發生的風險。

全脾切除的外科手術有開腹和腹腔鏡兩種方法。脾切除後暴發性感染是手術的嚴重併發症，需加強抗感染治療。建議術前2周完成免疫接種，包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌等疫苗，術後每年接種流感病毒疫苗[Ⅱ/B]。血栓形成也是脾切除術後的常見併發症，建議定期監測凝血功能及血常規，處於高凝狀態或血小板明顯增高的患兒可予抗凝劑治療 [Ⅱ/B]。部分脾動脈栓塞術是比全脾切除及部分脾切除創傷性更小的手術，但其臨牀療效仍有待進一步研究。

重型β地貧的預防

開展人羣普查和遺傳諮詢、做好婚前指導，對預防本病有重要意義。在我國地貧高發地區推廣專項婚前檢查，血常規檢查示MCV、MCH、MCHC降低的夫婦建議進一步做血紅蛋白電泳或地貧基因檢測。如夫婦雙方均爲β地貧基因攜帶者，可於妊娠第8~12周吸取絨毛，或妊娠第16~20周抽取羊水分離脫落細胞，或妊娠第20周後抽取臍帶血，通過基因診斷方法檢測胎兒β地貧缺陷基因。在妊娠早期對重型β地貧胎兒做出診斷並及時由夫婦選擇終止妊娠，以避免重型β地貧患兒出生，是目前預防本病行之有效的方法。

委員會成員

（方建培　許呂宏　執筆）

參與本指南審定的專家（以單位首字拼音爲序）：北京大學第一醫院（趙衛紅）；廣西醫科大學第一附屬醫院（賴永榕、廖寧）；華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院（胡羣）；江西省兒童醫院（梁昌達）；解放軍第三〇三醫院（張新華）；解放軍總醫院（唐鎖勤）；昆明市兒童醫院（田新）；南方醫科大學南方醫院（吳學東）；山東大學齊魯醫院（鞠秀麗）；上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心（陳靜）；上海交通大學醫學院附屬新華醫院（袁曉軍）；上海市兒童醫院（邵靜波）；深圳市兒童醫院（文飛球）；首都醫科大學附屬北京兒童醫院（王天有）；四川大學華西第二醫院（郭霞）；蘇州大學附屬兒童醫院（胡紹燕）；浙江大學醫學院附屬兒童醫院（徐曉軍）；鄭州大學第一附屬醫院（劉玉峯）；中南大學湘雅二醫院（萬伍卿）；中山大學孫逸仙紀念醫院（方建培、許呂宏）