4月1日，复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心诞生了一名罕见的阻断马凡综合征（MFS）的第三代试管婴儿。目前，母子各项身体指标稳定。据悉，该家庭中共有五位马凡综合征患者，这名健康试管婴儿的出生，既意味着困扰这一家族的马凡综合征魔咒被彻底打破，也为马凡综合征及更多单基因罕见病患者群体优生优育提供了新选择。

“巨人杀手”：95%的患者死于心血管并发症

《人间世》第一季中，23岁的马凡综合征患者王斌的主动脉随时会撕裂、发生大出血而死亡，为了活下去，他需要将全身的主动脉换上人工血管。在经历16小时手术后，他最终还是因突发肾衰竭而去世。

马凡综合征患者普遍身材高大、肢体过长，拥有异于常人的运动体格，因此这一疾病也被称为“巨人杀手”。该病由法国儿科医生Marfan于1896年首先提出，为常染色体显性单基因遗传病，发病率为1/5000～1/3000，大多数患者有家族史，同时有15％～30％的患者是由于自身突变导致的，2018年被列入了我国《第一批罕见病目录》中。

该病以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征，除体格细高，四肢及指（趾）细长外，伴有高颧弓，眼晶体脱位，关节松弛等，主要危害是心血管病变，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤，95%的患者死于心血管并发症。未经治愈的患者平均寿命为男性30岁左右，女性40岁左右。

多院专家联手保驾，打破高危妊娠魔咒

周女士及其母亲、姨妈、舅舅、表姐都是马凡综合征患者，母亲31岁时便死于心脏手术并发症。她有一个强烈的愿望：生一个健康的孩子，希望子孙后代再也不受马凡综合征的折磨。

周女士曾有过一次早孕胎停、一次人工流产，28岁时做了主动脉瓣膜置换手术，术后能正常生活，但试孕两年却没有动静，辗转多家医院都被“劝退”。2017年，她来到复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心，向孙晓溪教授团队求助。

能否彻底打破这个家族的“马凡综合征”魔咒？

该疾病90％以上是由于编码结缔组织蛋白原纤维蛋白-1的基因（FBN1）突变所致。FBN1是形成结缔组织弹性纤维的基础，弹性纤维遍布身体的各种组织系统，丧失这种原纤维蛋白提供的结构支持，会导致主动脉扩张、动脉夹层破裂及全身多系统损害。经检测，周女士及其舅舅、姨妈、表姐都为FBN1基因c.4469A>C（p.Glu1490A1a）杂合突变，虽然国内外文献均未报道过该位点，但周女士仍可以利用胚胎植入前单基因遗传学检测（PGT-M），也就是通常说的第三代试管婴儿技术加以阻断。

“希望后代免受马凡综合征困扰，只有借助PGT-M技术，但女性患者一旦怀孕，很可能会出现一系列并发症，属于高危妊娠，做任何决定都必须慎重、慎重、再慎重！”孙晓溪说。

主动脉瓣膜置换手术后患者怀孕风险几何？

首先，周女士每日服用的华法林（用于抗凝）可能会造成胎儿脑出血，增加胎停概率，导致妊娠失败；其次，怀孕很可能会使主动脉快速扩张，存在潜在风险；此外，小到取卵手术，大到剖腹产手术过程中的出血，都会对周女士的抗凝血功能提出挑战。

为此，孙晓溪教授团队请瑞金医院凝血专家王学锋主任进行会诊，专门制定手术前后华法林和肝素的转换方案，同时邀请胸外科和产科专家会诊，制定整个孕期和产程的治疗方案。

对于医生和患者而言，周女士的生命都是第一位的，在明确并接受相关妊娠风险的前提下，周女士决定在多学科指导下进行个体化用药，尝试接受辅助生殖助孕治疗。

主诊医生陈华采用拮抗剂方案为周女士进行促排卵治疗，权衡用药利弊后，于取卵术前5天停用华法林，改用低分子肝素至手术前日，手术当天恢复使用华法林。经历取卵、受精、养囊等过程，周女士得到了7枚有效胚胎，集爱遗传科团队对这些胚胎的FBN1基因及23对染色体进行了植入前遗传学检测，幸运的是，有两枚不携带马凡综合征致病突变基因且染色体正常的胚胎，可以优先移植。2018年8月，其中一枚珍贵的胚胎被移植进了周女士的子宫，并顺利地扎根、生长，全程伴随着内科指导用药及产科密切监测，直至“瓜熟蒂落”。

据估算，目前全球有3.5亿罕见病患者，中国罕见病患者可能超过1600万。国际确认的罕见遗传病大约有7000种，约占人类疾病的10%，是当前医学面临的最大难题之一。

近年来，像周女士一样通过第三代试管婴儿技术提前阻断遗传性疾病，实现出生缺陷“一级预防”的人越来越多。目前，集爱中心已经进行了70多种单基因罕见病的辅助生殖治疗，包括进行性肌营养不良（DMD）、地中海贫血、血友病、白化病、多囊肾、遗传性耳聋、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩症、先天性肾上腺皮质增生症、肝糖原累积病、瓜氨酸血症、Meckel综合征、瓦登伯革综合征、假性软骨发育不良、肯尼迪病、神经纤维瘤、肝豆状核变性、鱼鳞病等疾病。