2018诺贝尔奖新发现：癌症或可通过免疫调节来治疗

编者按：在医学上，癌（cancer）是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。癌症的预防和治疗一直是医学上的难题。

黄魁编译

北京时间10月1日下午5时30分，2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓，授予美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。

癌症每年导致上百万人死亡，是人类面临的最大健康挑战之一。通过刺激人类免疫系统的内在能力攻击肿瘤细胞，今年的诺贝尔奖获得者奖励了针对癌症疗法的全新策略。艾利森和本庶佑证实了抑制免疫系统制动器的不同策略如何被用于癌症治疗。两位获奖者的重要发现构成了对抗癌症的一个里程碑。

詹姆斯·艾利森所研究的是一种蛋白质（CTLA-4），其可以作为免疫系统制动器。他首次在动物模型上证明了这种蛋白质对于免疫系统具有强烈抑制作用。他意识到如果把这个"刹车片"进行抑制，将可能释放我们身体免疫细胞对癌细胞发起攻击的潜力。在此研究理论上，他发展出一套全新的癌症诊疗方案。

本庶佑发现了免疫T细胞上的一种蛋白质（PD-1）。在仔细探究其功能后，本庶佑最终发现它也可以作为制动器，只不过作用机制不同。基于该发现的疗法被证实在对抗癌症时非常有效。2014年，基于他的发现建立的癌症疗法PD-1抗体Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）通过FDA批准上市，除了在黑色素瘤上的出色表现，其他实体瘤的治疗效果也表现不俗。

人类的免疫系统与癌症

人类的免疫系统（immune system）是人体执行免疫应答及免疫功能的重要系统。由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫系统具有识别和排除抗原性异物、与机体其他系统相互协调．共同维持机体内环境稳定和生理平衡的功能。免疫系统的基本属性是区分“自我”和“非自我”的能力，这样入侵的细菌、病毒和其他危险就可以被攻击和消除。

当免疫系统未能有效控制病原的入侵时，感染情形就会扩大而生病，严重时甚至会致命。免疫系统也参与修补损伤的过程，当皮肤受伤而出现伤口时病菌有了大好机会直接侵入人体，因此伤口处会产生发炎的反应而聚集大量的免疫细胞，他们会尽可能地清除伤口中可能导致感染的因素。更重要的是免疫细胞还会释放出多种细胞生长因子，促进受损部位的皮肤细胞快速增生而使伤口复原。

近年来兴起的癌症免疫学提出，癌症是人体免疫系统功能低下无法在细胞癌化初期发现并消灭它们，而使其有可乘之机发展为癌肿瘤所致。癌症病患的免疫力也会影响病情恶化的速度与治疗的效果。因此癌症患者若能提高自身免疫力，对于抗癌成功将很有帮助。

由于癌症的特征都是异常细胞不受控制的增殖，并会扩散到健康的器官和组织，因此癌症的治疗成为世界性的难题。科学家曾研究出许多治疗癌症的方法，包括手术、放疗和其他策略，例如，激素治疗前列腺癌（Huggins，1966年）、化疗（Elion和Hitchins，1988年）和骨髓移植治疗白血病（Thomas，1990年）。然而，晚期癌症仍然非常难以治疗，迫切需要新的治疗策略。

19世纪末20世纪初，一种新策略萌发了，即免疫系统的激活或可攻击肿瘤细胞。科学家尝试用细菌感染病人来激活免疫系统，使得免疫系统能够识别癌细胞。尽管这方面的科学研究取得了显著的进展，但研究出可推广的抗癌新策略仍十分困难。

免疫疗法的基本原理

首先，我们来了解下T细胞。在上世纪60年代，人们发现了这种白细胞。从功能上看，它对免疫系统至关重要——自诞生后，人们体内的T细胞就会慢慢发育，并学会识别身体中的异常。等到它们成熟后，一旦发现微生物入侵，或是恶化的细胞，就会开始增殖，并让免疫系统对威胁发起攻击。在它们表面，存在一种叫做T细胞受体（TCR）的分子。这种分子能识别外来细胞表面呈现的异体蛋白，从而激活T细胞引起免疫反应，杀死那些表现出异常的细胞。序列分析发现，一种叫做CTLA-4的蛋白与CD28非常相似。为此，包括艾利森在内的诸多免疫学家将注意力转向了CTLA-4，试图理解它的功能。

艾利森被认为是实现隔离T细胞抗原受体复杂蛋白质的第一人。艾利森在免疫细胞的分子表面发现，一种名为CTLA-4的蛋白起到了“分子刹车”的作用，从而终止免疫反应。抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。基于该机理，第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）在美国问世。他的研究为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。

1992年，在艾利森作出发现的几年前，本庶佑发现了在T细胞表面上表达的另一种蛋白质PD-1。研究结果证实，和CTLA-4相似，PD-1也可作为T细胞“制动器”，只不过作用机制不同。本庶佑和其他团队的动物试验证实，“封锁”PD-1蛋白质在对抗癌症的斗争中也是一种颇有前景的策略。这为利用PD-1作为治疗癌症患者的靶标奠定了基础。随后的临床开发以及2012年的一项关键研究在患有不同类型癌症的病人身上证实了明显的功效。研究结果显示，若干转移性肿瘤患者出现了长期稳定并且可能得以治愈的迹象。此前，转移性肿瘤被认为是基本上无法治疗的。