【1】研究背景

水溶性较差的天然药物通常需要载药体系的辅助来实现药物的运载及缓释。由药物辅料引起的毒副作用一直被医药界所诟病，也是中药现代化的一个重要瓶颈。将天然药物小分子直接自组装成水凝胶是解决这一国际性难题的途径之一。由于不需要对目标药物分子进行结构修饰以及引入外加递药载体，既可以消除由载药体系的引起的未知毒副作用又回避了辅料的生物降解问题。由绿色方法制备的具有三维结构的凝胶可以发挥药物自身的缓释功能，同时也为正常细胞生长提供三维支架。然而，尽管这种将天然产物分子直接组装成绿色凝胶的理念具有诸多理论优势，在实践中天然小分子凝胶的设计、制备仍然是一个极具挑战性的工作。

【2】研究工作简介

我院与湘雅医院科研人员经过多年的潜心研究，从100多种中药小分子单体中，筛选出来自大黄的入脑活性成分天然大黄酸，将其直接自组装成3D纤维水凝胶。在这一凝胶体系中，大黄酸分子既是药效分子，又充当了递送载体，表现出良好的自缓释性和生物相容性。实验结果显示：大黄酸水凝胶三维纤维结构较单体形式显著增加与TLR4受体接触机会，并延长了缓释时间，从而发挥了更佳的抑制神经小胶质BV2细胞系的炎症反应。该研究工作4月8日在国际顶级期刊《Nature Communications》（IF=12.353，JCR一区，Nature指数期刊），以Original Article的形式在线发布。

文章标题为“Directed self-assembly of herbal smallmolecules into sustained release hydrogels for treating neural inflammation”。我院博士研究生郑俊、湘雅医院中西医结合科范荣副教授为该论文的并列第一作者，张翼教授、唐涛教授和王杨副研究员为并列通讯作者。我校为第一兼通讯作者单位。论文主要围绕三个方面展开。

01

大黄酸水凝胶的微观形貌和凝胶性能

研究结果显示，大黄酸分子可以直接组装成为可直接注射的凝胶。该凝胶具有中等强度的流变性能，可以长时间稳定保存。

图1|大黄酸水凝胶的形态学观察

a大黄酸的化学结构

b大黄酸水凝胶的SEM图像

比例尺：2 μm

c大黄酸水凝胶的TEM图像

比例尺：500 nm

右上角是局部放大图

比例尺：20 nm

d-h 流变性能研究

水凝胶的浓度为5mg mL-1（17.6mM）

T =25℃

02

大黄酸水凝胶的自缓释性能

及细胞毒性研究

与单体相比，大黄酸水凝胶表现出更好的可持续释放性和更低的细胞毒性。

图2|

a大黄酸水凝胶的体外释放曲线，大黄酸水凝胶的浓度分别为4 mg mL-1（14.1mM）和6 mg mL-1（21.1mM）。将凝胶与PBS缓冲溶液（pH7.4）在37℃温育。

b细胞中大黄酸浓度随时间的变化曲线。

c，d用不同浓度的大黄酸水凝胶和大黄酸盐孵育的BV2细胞的细胞活力（24小时和48小时），样品的浓度范围为0至40μM

03

大黄酸水凝胶抗神经炎症的机理探讨

大黄酸通过非共价相互作用自组装以形成纳米纤维，其进一步交联以形成3D网络结构。当用大黄酸纳米纤维处理炎性BV2细胞时，纳米纤维缓慢解聚以释放大黄酸或大黄酸聚集体。它们与MD-2（TLR4受体的亚基）强烈结合，模糊TLR4的活性位点并进一步阻断底物的进入，导致NFκB活化受到抑制，进而大黄酸水凝胶抑制神经炎症因子和介质的释放。

图3 |大黄酸水凝胶诱导神经炎症预防的示意图

【3】工作的亮点、新颖性和意义

将天然小分子制备成为可直接注射的凝胶在基础理论研究和实际应用中都具有极其重要的研究意义。以本工作为例，纯天然产物大黄酸不需要进行任何结构修饰就能够直接自组装成水凝胶。所得到大黄酸水凝胶即作为药物又作为载药系统，缓慢释放药物，由此表现出优越的抗神经炎症和较低的细胞毒性。大黄酸直接水凝胶的成功，为中药单体分子的直接给药，特别是注射型给药提供了一个示范性的模板。由我院和湘雅医院组成双PI联合团队在此研究基础上，正进一步研究大黄酸直接自组装水凝胶的系列临床前研究，期待为中药现代化建设做一些抛砖引玉的工作。

【4】论文信息

Directed self-assembly of herbal smallmolecules into sustained release hydrogels for treating neural inflammation

第一作者：Jun Zheng1#, Rong Fan2#,

通讯作者：

Yi Zhang1,2*, Tao Tang2* & Yang Wang2*

《Nature Communications》2019 年4月8日

DOI:10.1038/s41467-018-04315-4

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-09601-3

编辑：郑卉萍

审核：廖滟菁

责编：刘世宏