【1】研究背景

水溶性較差的天然藥物通常需要載藥體系的輔助來實現藥物的運載及緩釋。由藥物輔料引起的毒副作用一直被醫藥界所詬病，也是中藥現代化的一個重要瓶頸。將天然藥物小分子直接自組裝成水凝膠是解決這一國際性難題的途徑之一。由於不需要對目標藥物分子進行結構修飾以及引入外加遞藥載體，既可以消除由載藥體系的引起的未知毒副作用又迴避了輔料的生物降解問題。由綠色方法制備的具有三維結構的凝膠可以發揮藥物自身的緩釋功能，同時也爲正常細胞生長提供三維支架。然而，儘管這種將天然產物分子直接組裝成綠色凝膠的理念具有諸多理論優勢，在實踐中天然小分子凝膠的設計、製備仍然是一個極具挑戰性的工作。

【2】研究工作簡介

我院與湘雅醫院科研人員經過多年的潛心研究，從100多種中藥小分子單體中，篩選出來自大黃的入腦活性成分天然大黃酸，將其直接自組裝成3D纖維水凝膠。在這一凝膠體系中，大黃酸分子既是藥效分子，又充當了遞送載體，表現出良好的自緩釋性和生物相容性。實驗結果顯示：大黃酸水凝膠三維纖維結構較單體形式顯著增加與TLR4受體接觸機會，並延長了緩釋時間，從而發揮了更佳的抑制神經小膠質BV2細胞系的炎症反應。該研究工作4月8日在國際頂級期刊《Nature Communications》（IF=12.353，JCR一區，Nature指數期刊），以Original Article的形式在線發佈。

文章標題爲“Directed self-assembly of herbal smallmolecules into sustained release hydrogels for treating neural inflammation”。我院博士研究生鄭俊、湘雅醫院中西醫結合科範榮副教授爲該論文的並列第一作者，張翼教授、唐濤教授和王楊副研究員爲並列通訊作者。我校爲第一兼通訊作者單位。論文主要圍繞三個方面展開。

01

大黃酸水凝膠的微觀形貌和凝膠性能

研究結果顯示，大黃酸分子可以直接組裝成爲可直接注射的凝膠。該凝膠具有中等強度的流變性能，可以長時間穩定保存。

圖1|大黃酸水凝膠的形態學觀察

a大黃酸的化學結構

b大黃酸水凝膠的SEM圖像

比例尺：2 μm

c大黃酸水凝膠的TEM圖像

比例尺：500 nm

右上角是局部放大圖

比例尺：20 nm

d-h 流變性能研究

水凝膠的濃度爲5mg mL-1（17.6mM）

T =25℃

02

大黃酸水凝膠的自緩釋性能

及細胞毒性研究

與單體相比，大黃酸水凝膠表現出更好的可持續釋放性和更低的細胞毒性。

圖2|

a大黃酸水凝膠的體外釋放曲線，大黃酸水凝膠的濃度分別爲4 mg mL-1（14.1mM）和6 mg mL-1（21.1mM）。將凝膠與PBS緩衝溶液（pH7.4）在37℃溫育。

b細胞中大黃酸濃度隨時間的變化曲線。

c，d用不同濃度的大黃酸水凝膠和大黃酸鹽孵育的BV2細胞的細胞活力（24小時和48小時），樣品的濃度範圍爲0至40μM

03

大黃酸水凝膠抗神經炎症的機理探討

大黃酸通過非共價相互作用自組裝以形成納米纖維，其進一步交聯以形成3D網絡結構。當用大黃酸納米纖維處理炎性BV2細胞時，納米纖維緩慢解聚以釋放大黃酸或大黃酸聚集體。它們與MD-2（TLR4受體的亞基）強烈結合，模糊TLR4的活性位點並進一步阻斷底物的進入，導致NFκB活化受到抑制，進而大黃酸水凝膠抑制神經炎症因子和介質的釋放。

圖3 |大黃酸水凝膠誘導神經炎症預防的示意圖

【3】工作的亮點、新穎性和意義

將天然小分子製備成爲可直接注射的凝膠在基礎理論研究和實際應用中都具有極其重要的研究意義。以本工作爲例，純天然產物大黃酸不需要進行任何結構修飾就能夠直接自組裝成水凝膠。所得到大黃酸水凝膠即作爲藥物又作爲載藥系統，緩慢釋放藥物，由此表現出優越的抗神經炎症和較低的細胞毒性。大黃酸直接水凝膠的成功，爲中藥單體分子的直接給藥，特別是注射型給藥提供了一個示範性的模板。由我院和湘雅醫院組成雙PI聯合團隊在此研究基礎上，正進一步研究大黃酸直接自組裝水凝膠的系列臨牀前研究，期待爲中藥現代化建設做一些拋磚引玉的工作。

【4】論文信息

Directed self-assembly of herbal smallmolecules into sustained release hydrogels for treating neural inflammation

第一作者：Jun Zheng1#, Rong Fan2#,

通訊作者：

Yi Zhang1,2*, Tao Tang2* & Yang Wang2*

《Nature Communications》2019 年4月8日

DOI:10.1038/s41467-018-04315-4

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-09601-3

編輯：鄭卉萍

審覈：廖灩菁

責編：劉世宏