最近基因圈也流行跨界。

前幾天，科學家發現強力致癌基因ALK竟然還負責掌管人類的體重。

與阿爾茨海默病關係最強的APOE4基因可能會抑制黑色素瘤的轉移，大幅延長患者的生存時間

今天，洛克菲勒大學Sohail F。 Tavazoie團隊，又有了讓人意外的發現[1]：。

APOE4

究其原因，竟然是。研究人員還發現，

APOE的這種雙面功能，簡直讓人措手不及。

這真是“禍兮福所倚，福兮禍所伏”，或者“魚與熊掌不能兼得”。

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瀟灑的Sohail F。 Tavazoie

首次證實，遺傳自父母的先天性基因型（非後天突變獲得）可以影響惡性腫瘤的進展和預後

Tavazoie團隊的這項研究成果今天發表在頂級期刊《自然·醫學》上。Tavazoie認爲，他的這項研究成果。

或許APOE基因型可以作爲預測黑色素瘤患者的預後和對免疫治療反應的標誌物

就這個研究的意義而言，Tavazoie認爲，有必要圍繞這個結論展開前瞻性的臨牀研究。

“患者經常會問‘我爲什麼這麼倒黴?爲什麼我的癌症會擴散?’作爲醫生，我們一直沒有答案。”Tavazoie說[2]，“我們的這項研究提供了一個解釋。”

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論文首頁截圖

轉移是癌症導致患者死亡的最主要原因。

隨着癌症的發展，新的基因變異不斷出現，這才讓癌細胞具備了轉移能力

關於癌症的轉移，目前有一個重要的觀點是：。遺憾的是，科學家雖然在尋找負責癌症轉移的基因突變這件事情上花了幾十年，但是依然沒有找到這樣的基因。

載脂蛋白E（APOE）似乎能抑制黑色素瘤的轉移

早在2012年之前，Tavazoie團隊在研究癌症轉移的驅動力時，發現[3]。不過有個困擾他們的問題是，雖然黑色素瘤在發展的過程中會抑制APOE的表達，但是腫瘤外的正常細胞也可以表達APOE啊，爲什麼黑色素瘤還是會轉移呢?

當他們想到APOE有3種變體的時候，就豁然開朗。

不同的APOE蛋白可能對腫瘤的進展有不同的調控作用

Tavazoie推測，。

它除了與阿爾茨海默病有關之外，還與人體的代謝和免疫力有關

我相信大家對APOE蛋白肯定很熟悉了，[4，5]。

APOE可分爲三種亞型，APOE2、APOE3和APOE4，其中APOE4與阿爾茨海默病的關係最爲密切，而APOE2可以降低攜帶者患阿爾茨海默病的風險，APOE3就是普通型。這三種亞型與受體的結合和激活均存在差異。

鑑於APOE與免疫之間的關係，以及各不相同的亞型，Tavazoie團隊決定一探APOE不同亞型對癌症進展的影響。

爲了驗證上述猜想，Tavazoie和他的同事找到了APOE基因分別被人三種APOE基因取代的小鼠，探索了不同APOE基因型對原發性黑色素髮展的影響。

APOE4小鼠的腫瘤體積明顯更小

他們發現，與APOE2小鼠相比，，APOE3小鼠腫瘤的體積居中。黑色素瘤轉移實驗，也得到一樣的結論：

小鼠自身的不同APOE基因型對黑色素瘤的進展確實有不同的影響。

這兩個小實驗初步證實：

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APOE基因型對原發瘤的影響

那具體又是通過什麼方式影響了黑色素瘤的進展呢?

APOE可以在多種不同的條件下調節免疫反應

要搞清楚這個問題，還得回過頭看看之前的研究成果。科學家已經發現，[6，7]。具體到癌症裏面的話，[3]。

如果是這樣的話，那就意味着APOE的三種不同亞型，對免疫系統的影響是不一樣的。

要搞清楚三個不同APOE亞型小鼠的免疫能力是否有差異並不難，直接上流式細胞儀。

APOE4

分析發現，與APOE2小鼠相比，。

自然殺傷細胞（NK）和CD8+ T細胞等有抗腫瘤能力的免疫細胞在APOE4小鼠體內不僅增多，而且這些細胞的活性也增強了

此外，，例如顆粒酶B和干擾素-γ的表達增加。

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圖a-f：APOE4小鼠的免疫能力全方面超越APOE2小鼠

APOE調節了腫瘤免疫微環境的丰度和功能狀態

基於上面的數據，研究人員認爲，與APOE2相比，。

研究做到這裏，Tavazoie團隊已經看到了他們最想要的結果。不過他們還得證實他們觀察到的現象之間存在因果關係，而不是簡單的相關關係。

去除了小鼠體內的CD4+/CD8+ T細胞，結果APOE2小鼠和APOE4小鼠身上的腫瘤進展就沒有差異了

爲了解決這個問題，他們直接特異性。這就說明，APOE與抗腫瘤免疫之間的變化確實存在因果關係。

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APOE與抗腫瘤免疫之間的變化存在因果關係

至此，Tavazoie團隊近乎完美地在小鼠體內證實，APOE4可以增強小鼠的抗腫瘤能力，抑制小鼠腫瘤的進展。那麼這個結論能否從小鼠身上跨越到人體呢?這也關係到這個研究的價值。

解決上述問題最快速的辦法就是研究TCGA數據庫裏面的數據，分析下攜帶不同APOE亞型的黑色素瘤患者的預後情況。

這就說明APOE2和APOE4本身不促癌。

Tavazoie和他的同時首先分析了APOE2和APOE4亞型在黑色素瘤患者中的比例，以及在正常人羣中的比例，結果是沒有差異[8]。

然而，APOE的不同亞型竟然真與黑色素瘤患者的預後有關。

攜帶APOE2的患者中位生存期是2.4年，APOE3純合體患者的中位生存期是5.2年，攜帶APOE4的患者中位生存期是10.1年。

這個數據實在是太讓人喫驚了。

隨後研究人員還在另一項獨立的研究中驗證了上述發現[9]。

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APOE亞型與患者的預後

於此同時，研究人員想到免疫治療改寫了黑色素瘤的治療史，而APOE對患者預後的影響，也與免疫有關。那麼APOE的不同亞型，對免疫治療的效果是不是也有不同的影響呢?

還真是有。

均發現APOE4攜帶者的生存時間最長，APOE2攜帶者的生存時間最短

無論是小鼠研究，還是對現存免疫治療數據的分析[10，11]，。。

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APOE亞型對免疫治療效果的影響

總的來說，Tavazoie認爲他們的研究證明了“先天性遺傳變異會影響惡性腫瘤的進展和患者的預後”這一觀點。

此外，如果前瞻性研究能再現APOE不同亞型對免疫治療預後的預測，那麼APOE基因完全可以作爲黑色素瘤患者復發轉移和死亡風險的預測標誌物。如果能在其他更多癌種中發現類似的現象，那麼這個研究的價值就更大了。

最後問一下，看完這個研究，有多少人想起了與鐮刀型貧血和瘧疾相關的基因變異(HbS和HbA)。

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