摘要：▲ 鍾文昭教授解讀：研究設計選取了手術術後病理淋巴結轉移（II-IIIA期 N1-N2）EGFR突變陽性的患者人羣，對比吉非替尼術後靶向輔助治療 vs. 輔助化療（長春瑞濱聯合順鉑），是一項頭對頭比較的III期RCT臨牀研究。▲ 鍾文昭教授解讀：ADJUVANT研究提示，DFS改善，潛在的OS獲益使輔助靶向可能成爲優選策略。

無病生存（DFS）改善、潛在的總生存（OS）獲益使輔助靶向可能成爲優選策略。

美國東部時間5月29日早8點（北京時間晚8點），美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會公佈了所有入選大會的研究資料。在其中，由吳一龍教授領銜主導的ADJUVANT/CTONG1104研究公佈了其隨訪80個月的最終OS結果。結果顯示：接受吉非替尼術後輔助治療患者中位OS（mOS）長達75.5個月，較輔助化療組的62.8個月延長了近13個月（HR 0.92，95％CI 0.62-1.36，P=0.674），但無顯著統計學差異。
ADJUVANT研究有哪些研究細節值得注意？又會給臨牀實踐帶來哪些意義？爲此，醫學界腫瘤頻道特邀研究者之一、廣東省肺癌研究所鍾文昭教授，結合ASCO公佈幻燈解讀該研究的重磅結果。


▲ 鍾文昭教授解讀：ADJUVANT 研究於2017年入選ASCO大會口頭報告，隨後發表在2018年The Lancet Oncology，顯著延長DFS 10.8個月，復發風險下降40%，P<0.005。
一石激起千層浪，ADJUVANT研究的DFS結果公佈引申出一連串的爭議和新的問題，例如：

  • 兩種不同的策略在真實世界中，cross over的比例和後續治療情況如何？

  • 術後輔助靶向在延長DFS的同時，能否增加治癒率？

  • 會不會改變腫瘤的生物學行爲，使腫瘤變得更加複雜，導致後續治療有效率的改變？

  • 最後，兩種策略總體生存的較量如何？


▲ 鍾文昭教授解讀：ADJUVANT研究入組時間是2011年-2014年，當時主要參考的是第7版TNM分期系統的臨牀和病理分期預後。同時對照第8版TNM臨牀和病理分期預後。

7th版和8th臨牀分期

7th版和8th病理分期

▲ 鍾文昭教授解讀：研究設計選取了手術術後病理淋巴結轉移（II-IIIA期 N1-N2）EGFR突變陽性的患者人羣，對比吉非替尼術後靶向輔助治療 vs. 輔助化療（長春瑞濱聯合順鉑），是一項頭對頭比較的III期RCT臨牀研究。主要研究終點爲DFS，次要研究終點包括OS等。

▲ 鍾文昭教授解讀：研究的末次隨訪時間爲2020年4月，距離最後一位入組 2014年4月總共6年。共有64.9% (144/222) 患者達到進展事件；45.0% (100/222) 患者達到總生存事件；中位隨訪時間80個月。

▲ 入組流程、治療依從性、後續治療和復發生存結局概要，入組時間2011年9月至2014年4月。

▲ 兩組基線均衡，IIIA-N2患者佔2/3。

▲ 鍾文昭教授解讀：mOS顯示，吉非替尼組vs.化療組爲：75.5個月 vs. 62.8個月。
有趣的是，OS兩條曲線隱現高低“雙峯”分離：第一個峯爲術後輔助治療的差異效應，第二個峯體現了進展後治療的差異效應。
同時，對照7th和8thTNM臨牀和病理分期預後可以看出，當時研究入組的人羣——IIB-IIIA期的NSCLC（第7版TNM病理分期），其預期5年生存率在36%-49%之間，腫瘤中位生存期（MST）在35.0-58.9個月。

第7版TNM病理分期的預後
▲ 鍾文昭教授解讀：在亞組分析中，突變類型和淋巴結狀態的差異結果符合預期，但是性別差異難以解釋。


▲ 鍾文昭教授解讀：更新的DFS是對原來2014-2017年3年隨訪DFS拉長時間軸後的校正，兩組分別是30.8個月和19.8個月，與2017年的DFS基本一致。輔助化療組和即將公佈的ADAURA 2-3a期亞組DFS數值（20.4個月）接近，表明數據穩健，兩條曲線真正相交之處是48-60個月的區間。

▲ 鍾文昭教授解讀：真實世界的後續治療部分解釋了最終的生存結果：68.4%的輔助靶向組患者接受了後續治療，其中36.8%接受了再次靶向治療並從中獲益；73.6%的輔助化療組患者接受了後續治療，其中51.5%接受了crossover的靶向治療，意味化療組中接近一半含有EGFR突變的患者終生沒有接受靶向治療而不能得到生存獲益。

▲ 鍾文昭教授解讀：後續治療的有效率：靶向治療和化療都是對MRD的選擇性壓力，導致腫瘤生物學行爲演化從而影響後續治療的有效率（因樣本量小可能存在偏倚）。最終兩組的總生存結果是：輔助靶向（接近100%）+再次靶向（36.8%） vs. 輔助化療+crossover靶向（51.5%）的綜合權重比較。輔助靶向組有更多機會接受更長時間的靶向治療，從而提高生存獲益。


▲ 鍾文昭教授解讀：6條曲線顯示了3個規律：

  • 接受後續治療的優於不接受後續治療；

  • 接受後續靶向的優於接受後續其他治療的；

  • 輔助靶向組接受後續靶向的優於輔助化療組接受後續靶向。


▲ 鍾文昭教授解讀：這張圖展示了輔助靶向18個月以上和以下的OS差異，提示：更長的TKI藥物暴露似乎能帶來更大的生存獲益，ADAURA的3年輔助靶向設計或是明智的選擇，但輔助治療時間的故事還沒有結束。

▲ 鍾文昭教授解讀：ADJUVANT研究提示，DFS改善，潛在的OS獲益使輔助靶向可能成爲優選策略。我們期待ADAURA研究的公佈。

文末致謝


感謝27箇中心PI和研究者對生存數據和後續治療信息一次一次不厭其煩的隨訪和跟蹤。
復旦大學附屬中山醫院 王羣/徐松濤/奚俊傑
浙江省腫瘤醫院 毛偉敏/曾劍
湖南省腫瘤醫院 鄔麟/蒲興祥/徐芳
青島大學醫學院附屬醫院 沈毅/王滋宗/魏煜程
遼寧省腫瘤醫院/瀋陽市胸科醫院 劉永煜/佟狀/楊成良/馬銳
福建醫科大學附屬協和醫院 陳椿/陳明端/吳維棟/鄭斌
吉林省腫瘤醫院 程穎/馬麗霞/柳箐箐
江蘇省腫瘤醫院 許林/餘勇/尹榮/蔣峯
北京大學人民醫院 王俊/隋錫朝/楊帆
上海肺科醫院 費苛／周彩存/任勝祥/高廣輝
唐都醫院 李小飛/王英禹/趙晉波/閆小龍
北京大學第一醫院 李簡/黃偉明
福建省腫瘤醫院 黃誠/張晶/吳標/林根
北京胸科醫院 劉志東/蘇崇玉/劉喆
中國醫科大學附屬第一醫院 許順/沈啓明
北京腫瘤醫院 陳克能/閆萬璞/康曉徵
哈醫大附屬腫瘤醫院 徐世東/朱開彬
四川大學華西醫院 劉倫旭/陳立燕/馬林/廖虎
四川省腫瘤醫院 餘萍/李娟
蘇北人民醫院 汪步海/喻傑
蘇州大學附屬第一醫院 馬海濤/姚傑
廣東省人民醫院 吳一龍／鍾文昭/楊學寧/嚴紅虹/廖日強/聶強/董嵩/江本元/劉思暘/林俊濤/周清/張緒超/楊衿記/塗海燕/蘇健/陳志紅/陳華軍/汪斌超/王震/徐崇銳/鄭曉瑩/甘彬

責任編輯：尹文東
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