來源：學術經緯

頂尖學術期刊《科學》的最新一期上，澳大利亞Garvan醫學研究所主導的一支科研團隊，通過對前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多種癌症的研究，揭示了癌細胞的一套“進化”機制。科學家們由此提出一種新策略來減少癌細胞的耐藥性，讓抗癌靶向療法更有效。

這項研究的主要負責人David Thomas教授表示：“我們找到了癌細胞用來產生耐藥性的基本生存策略，這爲我們提供了新的潛在治療策略。” 

耐藥性難題

說到耐藥性，也許你更常聽說的是，細菌會產生耐藥性。一些細菌在進化中獲得的基因突變讓它們能夠抵抗幾乎所有常用的抗生素，獲得“超級細菌”的名號。

狡猾的癌細胞，也會對靶向療法產生耐藥性。靶向療法通過干擾腫瘤生長所需的分子，抑制癌細胞生長。儘管靶向療法十分先進，但科學家們發現，癌細胞會積累基因突變，避開靶向療法，造成癌症進展和治療失敗。

癌細胞是怎麼對靶向療法產生耐藥性的呢？爲弄清背後的原因，在這項研究中，科學家們首先對多種不同癌症的患者活檢樣本展開了分析，比較癌細胞在接受靶向療法之前和之後的差別。通過全基因組測序等方法，他們驚訝地發現，癌細胞在某些方面竟然和細菌表現得很像！

具體來說，經受靶向治療的癌細胞，其基因組顯示出了更快的進化速度。“我們的實驗顯示，接觸到靶向療法的癌細胞，更快地產生隨機基因變異，速度遠遠高於未接觸抗癌藥的癌細胞，這個過程稱爲應激誘變。”主要作者Cipponi博士說，“細菌等古老的單細胞生物，在環境中遇到壓力時，同樣使用應激誘變的過程進化。”

故意犯錯的癌細胞

接下來，研究人員在癌細胞的全基因組範圍展開大規模篩選，尋找與耐藥性產生有關的基因。他們發現，mTOR信號通路與癌細胞發生應激誘變有着密切關係。

在過去的認識裏，這條信號通路參與細胞生長，抑制mTOR可以讓細胞減緩生長。但研究人員發現，在靶向療法抑制癌細胞生長的壓力下，mTOR信號通路還會加速癌細胞的進化，其方式是讓癌細胞“多犯錯”。

Cipponi博士解釋說：“我們發現，在抗癌治療時，mTOR信號通路讓癌細胞中涉及DNA修復、DNA複製的基因改變了表達，例如從高保真聚合酶（複製DNA）轉變爲容易出錯的聚合酶，於是出現了更多的基因變異。”

基因組不穩定對細胞是有害的，但癌細胞似乎很擅長把握平衡，向“低保真”修復和複製的轉變只是暫時的。一旦發展出了耐藥基因，這些細胞又會切換回高保真複製途徑，進入第二階段，確保有抗性的細胞能繼續存活下去！ 

癌症治療的新方法

既然癌細胞可以通過增加DNA複製錯誤來適應抗癌療法，那麼針對這個過程可以改善抗癌療法嗎？研究人員設想，將常規的癌症靶向療法與針對DNA修復機制的藥物相結合，或許會讓治療策略更有效。

這一概念很快在動物實驗中得到了驗證。研究人員在胰腺癌小鼠模型中測試了一種藥物組合。他們將抗癌藥物帕博西尼（palbociclib）與rucaparib聯合使用，後者是一種可選擇性針對DNA修復受損細胞的藥物。結果顯示，與單獨使用帕博西尼相比，聯合用藥取得了更好的效果：腫瘤在30天內的生長減少近60%，小鼠的總生存期也更長。

看到這些積極結果，Thomas教授總結說：“我們的發現開闢了潛在的新策略，預防癌症中的應激誘變，或是讓原來產生耐藥性的療法更有效。”期待這種新策略的效果後續可以在臨牀上同樣得到驗證，讓更多病患受益於靶向療法。