腎性貧血治療的困境和進展

腎性貧血是慢性腎臟病最常見的併發症之一，隨着慢性腎臟病的進展，貧血患病率和嚴重程度亦逐漸增加。及時糾正慢性腎臟病患者的貧血，可使患者的生活質量和生理功能得到顯著改善，延緩慢性腎臟病的進展，減少併發症風險。以往，腎性貧血主要依賴紅細胞生成刺激劑與鐵劑進行治療，但大約半數的患者，雖然規則用藥，仍伴有不同程度的貧血，其中不少長期存在嚴重貧血。

近年上市的低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，無論是在透析或非透析人羣中，均表現出了糾正腎性貧血的良好療效。

低氧誘導因子的發現不僅給我們帶來腎性貧血治療的變革，也顛覆了我們既往對腎性貧血發生機制的認知，那麼腎性貧血發生的機制到底是什麼呢？

既往紅細胞生成刺激劑難以糾正的貧血，其背後的原因是什麼呢？

爲此，中國健康促進與教育協會於7月4日，舉辦了一場腎性貧血專題研討會，本次會議由復旦大學附屬華東醫院腎內科葉志斌教授擔任主席，會議特別邀請了上海交通大學第六人民醫院汪年松教授、復旦大學附屬閔行區中心醫院徐旭東教授及上海交通大學附屬同仁醫院王筱霞教授與廣大腎內科醫生分享了腎性貧血目前面臨的困境及發生機制的最新進展。

汪年松教授在講課

汪年松教授從缺氧誘導因子方面爲大家揭示腎性貧血發生機制的最新進展。

正常人腎臟感受低氧刺激，腎臟間質細胞產生促紅細胞生成素，促紅細胞生成素到達骨髓，與紅細胞集落形成單位、原紅細胞和早期嗜鹼性紅細胞表明的促紅細胞生成素受體（促紅細胞生成素受體）結合，抑制這些細胞的凋亡，從而促進成熟紅細胞的形成。貧血糾正後，腎臟缺氧改善，腎臟促紅細胞生成素生成減少。機體紅細胞的生成和凋亡處於動態平衡狀態。

然而，慢性腎臟病時，腎臟這種平衡被打破，腎臟間質細胞纖維化，促紅細胞生成素生成減少。由於肝臟可代償產生促紅細胞生成素，所以慢性腎臟病患者的促紅細胞生成素並非絕對較少，而是相對性缺乏。

慢性腎臟病患者由於腎臟濾過功能下降，體內尿毒症毒素堆積，機體處於微炎症狀，這種微炎症不僅直接抑制骨髓造血，還可造成促紅細胞生成素抵抗，使得促紅細胞生成素功能受損。

微炎症造成的最大危害是導致慢性腎臟病患者鐵穩態失衡，血清鐵調素異常升高，使腸道鐵吸收減少，且體內儲存鐵被困於細胞內，不能作爲造血原料被利用。

由此可見，慢性腎臟病的貧血並非促紅細胞生成素和鐵的絕對缺乏，而是相對不足，造成這種相對不足的原因很多，其中缺氧誘導因子不能被激活和微炎症狀態是重要的原因。

脯氨酰羥化酶抑制劑類藥物可使纖維化的腎間質細胞的促紅細胞生成素基因被重新激活表達，產生內源性、生理性促紅細胞生成素。缺氧誘導因子通路激活不僅增加促紅細胞生成素的生成，其他造血原件也被協同激活，如促紅細胞生成素受體的表達，間接增加促紅細胞生成素的敏感性；再者，缺氧誘導因子可有效抑制鐵調素的生成，改善慢性腎臟病患者的鐵代謝紊亂。

因此，這類藥物治療貧血的效果突出且不受微炎症的影響，由於其升高促紅細胞生成素的水平遠遠低於注射促紅素者，因此，其不會造成血壓升高。

徐旭東教授在講課

徐旭東教授就臨牀常見的促紅素低反應問題做了精彩報告，從促紅素低反應的定義、流行、發生原因、危害及治療等方面，全方位深度解讀促紅細胞生成素低反應。

促紅細胞生成素低反應的發生率高達10%-20%，包括急性促紅細胞生成素低反應和慢性促紅細胞生成素低反應。

徐教授結合目前研究，解讀如何使用促紅細胞生成素抵抗指數來評估促紅細胞生成素抵抗。促紅細胞生成素低反應發生的原因是多樣的，其中最重要的是炎症和鐵缺乏，甲旁亢、維生素D缺乏，ACEI/ARB類藥物也是促紅細胞生成素低反應發生的原因之一，其他原因還包括營養不良、鋁中毒、出血或溶血、造血原料缺乏等。

促紅細胞生成素低反應可帶來多種危害。首先，貧血不能糾正，而貧血對機體有多方面的危害，其次，促紅細胞生成素低反應者由於血紅蛋白不達標，不得不增加促紅細胞生成素使用劑量，大劑量促紅細胞生成素增加患者心血管事件、高血壓及死亡風險。再次，促紅細胞生成素低反應增加靜脈鐵用量，靜脈鐵不僅帶來鐵過載問題，還可增加感染及死亡風險。針對促紅細胞生成素低反應的治療，既往並無很好的解決辦法，建議針對病因採取個體化治療，但由於造成促紅細胞生成素低反應的原因多樣，且一些因素很難糾正，使得個體化治療困難重重。

脯氨酰羥化酶抑制劑類藥物可有助於解決部分促紅細胞生成素低反應問題。

王筱霞教授在講課

最後，針對慢性腎臟病患者鐵代謝紊亂難題，王筱霞教授深入淺出的帶領大家尋找慢性腎臟病貧血鐵缺乏真相！

正常人體內鐵處於平衡狀態，每天飲食吸收1-2mg鐵，每天腸粘膜細胞更新脫落排出1-2mg鐵，因此鐵的攝入和排出都受機體精密調控。

然而慢性腎臟病患者，腸道鐵吸收減少、丟失及消耗增加、利用障礙等，均可造成體內鐵缺乏。但由於口服、靜脈鐵的大量使用，很多慢性腎臟病患者並非鐵缺乏，而是鐵過載狀態。目前常用的反映機體鐵是否缺乏的指標，如血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力、血清鐵、血清轉鐵蛋白等，都存在一定的侷限性，並不能反應體內鐵的真實狀態。這給合理補充鐵劑帶來了很大困難。

慢性腎臟病病人體內鐵代謝紊亂，過多的鐵被困於網狀內皮系統的細胞內，引起功能性缺鐵，爲了克服功能性缺鐵而補充鐵劑，又進一步加重鐵的沉積。

脯氨酰羥化酶抑制劑可降低鐵調素，很好地改善鐵代謝的獲益，不僅降低鐵調素，且即使患者治療前存在鐵缺乏指標，依然可有效糾正貧血，這也使得我們不得不思考慢性腎臟病患者體內鐵是否真的絕對性缺乏。