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我們對抑癌基因P53和癌症之間關係的認知，又得升級了。

今天，以色列希伯來大學醫學院Yinon Ben-Neriah領銜的研究團隊，在《自然》雜誌上發表了一項突破性研究成果。

他們發現兩種常見的功能獲得性促癌p53突變，實際上有很強的抑癌能力，甚至比正常p53更強，只不過在腸道微生物代謝產物沒食子酸等的影響下，這兩種突變型p53超強的抑癌能力被完全消除，最終導致腫瘤進展不受控制。

Ben-Neriah團隊的這個發現不僅解釋了爲什麼小腸癌很罕見，但結直腸癌卻是人類因癌症死亡的主要原因；還證實了促癌基因突變其實有很強的可塑性，以及攜帶這些突變的細胞所處的微環境，決定了突變的真正功能。

論文截圖

在醫學界，有個問題一直困擾着醫生們，那就是腸癌爲什麼好發於結直腸（佔98%），而小腸癌卻非常罕見（2%）。

Ben-Neriah團隊也一直在思考這個問題，他們覺得可能是腸道微生物在背後搗鬼，因爲相較而言，小腸腸道微生物少，而結直腸微生物非常豐富。

爲了檢驗上述猜測，Ben-Neriah和他的同事將兩個人類中最常見的p53突變（R175H和R273H，對應小鼠p53的R172H和R270H）引入小鼠腸道。我們都知道p53是重要的抑癌蛋白，由TP53基因編碼，而p53的功能缺失突變以及功能獲得突變，是癌症發生和進展的重要原因。

爲了嚴謹起見，研究人員將p53突變引入到兩種WNT驅動的腸癌小鼠模型中（ApcMin/+和Csnk1a1腸道誘導缺失）。結果讓他們興奮，因爲非常好的再現了醫生在臨牀上觀察到的現象：p53突變的引入，在不同的腸段表現出截然相反的表型，結腸和迴腸（遠端腸道）上皮高度發育不良和增生，而十二指腸和空腸（近端腸道）則表現出正常的增生水平。

空腸（上）和迴腸（下）受突變型p53的影響

進一步研究小鼠腸道的腫瘤形成特點之後，研究人員認爲，突變型p53的促癌作用似乎在某些條件下被反轉了。

這究竟是爲什麼呢？

在正常情況下，沒有發生突變的p53蛋白是通過轉錄激活抗增殖和促凋亡基因（如：p21和Bax）發揮抑癌的作用，那Ben-Neriah團隊引入的突變p53可能是重新獲得了轉錄激活作用。

不過，研究結果推翻了這一猜想。因爲與沒有突變的p53相比，有R172H突變的p53與染色質的相互作用幾乎完全被消除，根本沒辦法實現轉錄激活。基於這個數據，研究人員認爲，突變p53在空腸中的腫瘤抑制作用不是基於轉錄激活。

在另一種ApcMin/+小鼠模型中，研究人員發現了一樣的規律：p53 R172H突變的引入，導致結腸腫瘤發生增多，但減輕了近端腸道的腫瘤負擔。

在另一個模式小鼠的空腸和結腸再現之前的研究成果

既然突變的p53抑癌作用與正常p53不一樣，那麼這背後的機制究竟是什麼呢？

在後續的研究中，Ben-Neriah和他的同事發現，本研究引入的突變型p53能減少轉錄因子TCF4與染色質的結合，進而抑制WNT通路的激活，最後實現抑制腫瘤發生和生長的作用。

而且他們還通過將突變的p53轉到腺瘤類器官中，研究了突變型p53的抑癌作用，結果顯示突變型p53的抑癌效果遠強於正常p53。

類器官研究證實了突變型p53超強的抑癌能力

此外，研究人員還發現，突變型p53在迴腸中似乎也能發揮抑癌作用。這表明，是時候研究腸道微生物對p53功能的影響了。

最直接的辦法就是用抗生素清除腸道微生物，而且這個操作效果非常顯著。

研究人員注意到，只有轉入突變型p53的小鼠受抗生素的影響：用抗生素之後，結腸和迴腸中觀察到的發育不良消失了，而且腸道的健康狀態也變得更好了。

抗生素（ABX）對突變型p53表型的影響

從分子和細胞水平上看的話，使用抗生素之後，攜帶突變型p53的腸道細胞促癌的WNT通路激活減少，迴腸和結腸中的細胞增殖減少。

以上數據表明，確實是腸道微生物將突變型p53的強力抑癌作用轉換成了促癌作用。

那麼腸道微生物又是如何做到的呢？

按照以往的經驗，問題應該出現在腸道微生物的代謝產物上。

於是Ben-Neriah和他的同事對小鼠腸道微生物代謝產物做了篩選，並分成4大類：短鏈脂肪酸（丁酸鹽和己酸鹽等）、脂質衍生物（脫氧膽酸鹽等）、異硫氰酸鹽（sulforaphane等）和多酚類（尿石素B，鞣花酸和沒食子酸等）。

然後分別用四類代謝產物處理攜帶突變型p53的腫瘤類器官，觀察類器官形態、增殖能力，以及WNT通路活性的變化。

結果只有多酚類代謝產物有作用。進一步深入研究之後，將目標縮小到了沒食子酸。

也就是說，只有沒食子酸能提高攜帶突變p53類器官的增殖能力，和WNT通路的活性。更重要的是，沒食子酸的這種能力是特異性的。而且，除去沒食子酸4天之後，攜帶突變型p53的腫瘤類器官，就失去了增殖能力，形態恢復正常，WNT通路的活性也下降。

這說明，沒食子酸的持續存在是消除突變型p53抑癌能力所必需的。

持續供應沒食子酸（GA）和去除沒食子酸對類器官形態的影響

隨後研究人員在體內探索了沒食子酸的分佈，滿是細菌的迴腸果然比細菌稀少的空腸濃度高，這也間接證實了之前的發現。

據瞭解，目前已經在人體內發現兩種能產生沒食子酸的細菌，它倆是植物乳桿菌和枯草芽孢桿菌[6]。這兩種細菌主要利用莽草酸脫氫酶（SDH）合成沒食子酸。

研究人員還分析了小鼠空腸、迴腸和結腸中SDH基因的丰度，也確實是空腸少，迴腸和結腸多。

當研究人員用沒食子酸餵食被抗生素處理過的突變型p53小鼠之後，突變型p53的抑癌活性就完全消失了，小鼠的迴腸和結腸變得過度增生，出現豐富的高等級發育不良竈，WNT通路的基因在整個迴腸和結腸中被高度激活。

總的來說，這個研究表明p53突變具有很強的可塑性，而且腸道微生物在塑造p53突變功能方面有重要作用。

“從科學上講，這是一個新領域，”Ben-Neriah說，“微生物組對癌症突變影響的程度讓我們喫驚，在某些情況下，甚至是完全改變了突變的性質。”

這個研究提示，那些結直腸癌高危人羣可能要關注他們腸道菌羣的變化，並且在喫沒食子酸含量豐富的食物時，需要三思而行。