慢性乙肝新藥開發正快速進行中，當然，乙肝病毒自身半衰期是很長的，要比丙肝病毒長很多，這也註定了乙肝新藥開發比丙肝藥物難度高許多。同時，小番健康提醒，應該看清乙肝病毒學和藥物開發前景，運用一篇相關領域權威科研人員對乙肝病毒學以及新藥方向做一個前瞻性分析。

乙肝新藥開發前提條件，深入認識病毒學，複製過程並不簡單

前期小番健康介紹了本論文分析乙肝表面抗原（HBsAg）清除率（見上圖），首次發表於2020年2月20日《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》上，該期刊論文作者還提及，關於乙肝的cccDNA、RNAi療法等肝病領域熱門話題。乙肝病毒（HBV）是乙型肝炎病毒科病毒家族成員，病毒離子包括一個被包裹直徑有42納米的DNA病毒。完整的病毒離子，包括一個部分雙鏈環狀DNA（rcDNA）基因組，共3200個鹼基對。

乙肝病毒的生命週期包括病毒進入、脫包衣、核導入、轉錄、核衣殼反轉錄以及宿主肝細胞分泌病毒。乙肝病毒通過其受體牛磺膽酸鈉協同轉運多肽（NTCP）進入人體肝細胞。在覈衣殼被解開後，鬆弛的環狀DNA（rcDNA）被釋放導入細胞核中。乙肝病毒的複製，開始於修復並轉化爲共價閉合環狀DNA，也就是我常說的細胞核裏面的環狀DNA小染色體cccDNA，它是病毒複製初始模板。

穩定的外體cccDNA作爲HBV-mRNAs轉錄的模板，隨後轉化成爲病毒蛋白。cccDNA被認爲是由rcDNA合成的，來自於傳入的病毒離子，並由細胞內的核衣殼補充，核衣殼再把雙鏈DNA基因組運送到細胞核中。合成了4種不同的病毒轉錄體，包括前基因組rna（pgRNA）、pre1、preS2以及HBx rna，然後再翻譯成7種病毒蛋白。核心蛋白（HBcAg）和病毒聚合酶由pgRNA轉錄，分泌性e抗原（HBeAg）由前核RNA轉錄。

肝細胞分泌2種病毒離子，分別是一類含有完整DNA的病毒離子，含有部分雙鏈rcDNA基因組的成熟核衣殼；另一類則含有空衣殼，沒有DNA或含有RNA。HBV-DNA基因組片段整合到肝細胞基因組中，但目前科學家不認爲整合是乙肝病毒複製的必要條件。除感染性病毒離子外，病毒複製還會導致亞病毒空包膜顆粒的過量產生核釋放，這部分空包膜顆粒並沒有病毒外殼或基因組。持續感染，尤其是e抗原陽性患者中發現，高乙肝表面抗原負荷可能導致嚴重的抗原特異性免疫功能紊亂和衰竭。

乙肝表面抗原可以從cccDNA轉錄，但是，在e抗原陰性慢性乙肝患者中，表面抗原可能主要是來自由整合的HBV-DNA轉錄的RNA。這種表面抗原的來源是相對難以獲得的，沒有細胞丟失。發表於《LIVER INTERNATIONAL》上的多位該領域研究人員認爲，更理想的瞭解來自共價閉合環狀DNA和整合HBV-DNA的乙肝表面抗原亞病毒顆粒組成和差異，將是有助於治療策略的制定。

以上就是關於乙肝病毒學的複雜過程，相信肝病臨牀醫生以及該領域科研人員都能夠看懂，在這樣一種複雜生命週期且半衰期長的過程中，開闢新靶點實現更爲理想的目標難度大於丙肝藥物開發。當然，本論文多位科研人員也提出，促使乙肝表面抗原消失的不同可行辦法。以目前一線抗病毒藥物恩替卡韋或替諾福韋，停用後可促使部分表面抗原消失，但存在顯著個體差異，許多慢性乙肝患者還會復發。

因此，核苷酸類似物（NUC）方案不適用於嚴重肝病患者，因爲如果病情惡化，將會發展爲失代償風險。NUC使用可於e抗原發生血清學轉換後停用，對無法檢測到HBV-DNA者，還需要12個月或更長時間的額外抗病毒藥物使用。而對e抗原陰性慢性乙肝患者，抗病毒藥物使用方法也完全不同。比如，歐洲肝病指南指出，在無肝硬化前提下，HBV-DNA持續3年以上檢測不到者可以考慮停用核苷類藥物。

在美國肝病研究學會指出，需要不定期治療，除非乙肝表面抗原檢測不到。在慢性乙肝新藥臨牀前研究和臨牀試驗階段，復發也較爲常見，在公開研究中顯示，相比單獨使用核苷酸類似物，PEG-IFN與核苷酸類似物聯用可以導致更高的乙肝表面抗原清除率。而IFN-alfa則能夠通過表觀遺傳修飾降低cccDNA的轉錄（上述研究分析來自數據庫《胃腸肝病學》論文科研人員）。