來源：Nature自然科研

原文作者：Michael Marshall

她在自己家裏看到了獅子和猴子，她的意識開始變得錯亂，待人接物表現出攻擊性，而且深信她的丈夫是冒充的。這位女士五十多歲，照理說早已過了精神病的一般發病年齡，也從來沒有精神病史，但她患過新冠肺炎（COVID-19）。她是已知第一批發展出精神病的新冠肺炎感染者之一。

SARS-CoV-2能感染大腦的部分證據來自“類器官”，這些“類器官”是培養皿中創造出來的神經元簇。來源：Erik Jepsen/UC San Diego

在新冠肺炎剛暴發的幾個月裏，醫生忙於維持病人的呼吸，焦點都放在治療疾病對肺部和呼吸系統的破壞上。但即便在當時，指向神經系統症狀的證據也在不斷湧現。一些住院的新冠肺炎患者出現了譫妄：他們神志不清、感覺錯亂、情緒激越。4月，日本的一個團隊首次發表了對某新冠肺炎患者腦組織腫脹和發炎的報告。另一份報告[4]描述了一名髓鞘退變的病人——髓鞘是一種能保護神經元的脂肪層，在多發性硬化等神經退行性疾病中會發生不可逆的損傷。

“這些神經系統症狀正變得越來越嚇人。”加州大學聖迭戈分校的神經科學家Alysson Muotri說。

現在已發現的症狀包括卒中、腦出血和記憶喪失。嚴重的疾病導致這類症狀，並沒有什麼不尋常之處，但新冠肺炎的染病規模意味着，可能有數千人乃至數萬人出現了這些症狀，一些可能因此落下終身後遺症。

不過，研究人員依然難以回答這其中的關鍵問題，包括一些基礎問題，比如多少人出現了這些症狀，哪些人存在風險。最重要的是，他們想知道這些特定症狀爲何會出現。

雖然各種病毒可以入侵併感染大腦，但尚不清楚新冠病毒（SARS-CoV-2）的破壞力是否尤其大。抑或是，這些神經系統的症狀可能只是免疫系統反應過激的結果。回答這個問題至關緊要，因爲這兩種情況需要採取完全不同的治療方式。“這正是爲什麼摸清疾病機制如此重要。”英國利物浦大學神經學家Benedict Michael說。

腦部影響

隨着疫情不斷加重，Michael和同事以及其他許多科學家開始蒐集與新冠肺炎相關的神經系統併發症的病例報告。

在6月發表的一篇論文中，他和他的團隊分析了英國125名出現神經或精神症狀的新冠肺炎患者的詳細臨牀信息。其中62%的人出現了大腦供血受損，如卒中和出血；31% 的人出現了精神狀態變化，如錯亂或長時間無意識，並偶爾伴隨腦炎（腦組織腫脹）。出現精神狀態變化的10人發展出了精神病。

此外，並非所有有神經系統症狀的人都是重症監護室裏的危重病人。“我們發現一羣沒有常規風險因素的年輕人也出現了卒中，還有病人的精神狀態發生了不明原因的急劇變化。”Michael說。

新冠肺炎伴隨的神經系統症狀包括譫妄、精神病和卒中。來源：Stephane Mahe/Reuters

7月發表的一項類似研究整理了43名出現神經系統併發症的新冠肺炎患者的病例報告。該研究的通訊作者、倫敦大學學院神經學家Michael Zandi說，一些模式開始變得清晰了。最常見的神經系統症狀是卒中和腦炎。腦炎可以惡化成急性播散性腦脊髓炎，這種疾病會同時導致大腦和脊髓的炎症，神經元失去髓鞘，進而出現類似多發性硬化的症狀。一些受影響最重的病人只表現出輕微的呼吸系統症狀。“這是以大腦受攻擊爲主的疾病。”Zandi說。

較少見的併發症包括周圍神經損傷——也是吉蘭-巴雷綜合徵（Guillain–Barré syndrome）的典型症狀——以及Zandi稱之爲“亂燉”的症狀，如焦慮、創傷後應激障礙等。類似症狀在嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS）暴發期間也出現過，這兩種疾病也是由冠狀病毒引起的。但由於SARS和MERS的感染人數較少，相關數據也不多。

多少人？

臨牀醫生不清楚這些神經系統症狀有多普遍。7月發表的另一項研究利用其他冠狀病毒的數據估計了這些症狀的發生率。影響中樞神經系統的症狀至少出現在0.04%的SARS感染者和0.2%的MERS感染者中。鑑於全球已有2820萬新冠肺炎確診病例，這或意味着1-5萬人出現過神經系統併發症。

但是，量化病例的一個主要問題在於，臨牀研究一般只關注住院的新冠肺炎患者，這些人通常需要重症護理。這個羣體的神經系統症狀發生率可能“超過50%”，巴西里約熱內盧聯邦大學神經生物學家Fernanda De Felice說。但關於輕症患者和沒有呼吸系統症狀患者的信息要少得多。

數據不足意味着很難判斷爲何有些人出現了神經系統症狀，而其他人沒有。這些症狀是否會持續存在也不清楚：新冠肺炎導致的其他健康影響有的會持續好幾個月，其他冠狀病毒也會讓感染者留下幾年的後遺症。

感染還是炎症？

當然，對於許多神經科學家來說，最迫切的問題是大腦爲何會受到影響。雖然這些疾病的模式相當一致，但根本機制尚未摸清，De Felice說。

解答這個問題將幫助臨牀醫生選擇正確的治療方法。“如果是病毒直接感染了中樞神經系統，這些患者就需要用瑞德西韋（remdesivir）或其他抗病毒藥物治療，”Michael說，“但如果病毒不在中樞神經系統中，那病毒可能從體內清除了，我們就要用抗炎療法治療。”

搞錯了會對病人造成傷害。“給不帶病毒的患者使用抗病毒藥物是沒有意義的，給腦內還有病毒的人使用抗炎藥物也很危險。”Michael說。

新冠病毒會影響神經元的證據非常清晰。Muotri團隊專門構建了“類器官”——通過誘導人類多能幹細胞分化成神經元形成的小塊腦組織。

該團隊在5月發佈的一篇預印本論文中表明，新冠病毒能感染這些類器官中的神經元，殺死一些神經元，並減少神經元之間的突觸形成。在9月8日發佈的一篇預印本論文中，耶魯大學醫學院免疫學家Akiko Iwasaki和她的同事的似乎用人體類器官、小鼠大腦和一些屍檢工作證實了這一點。不過，這種病毒如何抵達人類大腦的問題依然沒有答案。

由於喪失嗅覺是一種常見症狀，神經學家懷疑嗅神經是否提供了一種入侵路徑。“所有人都擔心有這種可能。”Michael說。但證據卻與此相異。

5月末，西奈山伊坎醫學院病理學家Mary Fowkes領導的一支團隊發佈了一篇預印本論文，描述了對67名新冠肺炎死者的屍檢。“我們在大腦中發現了病毒。”Fowkes說，電鏡揭示了病毒的存在。但病毒水平很低，有時候無法檢測到。此外，如果該病毒是通過嗅神經入侵的，相關腦區應該首先受到感染。“但我們根本沒有在嗅球中發現病毒。”Fowkes說，事實是，腦內的感染面積很小，一般聚集在血管周圍。

Michael贊同病毒在大腦中比在其他器官中更難發現的說法。雖然聚合酶鏈反應（PCR）的靈敏度很高，但這種檢測往往找不到腦內的病毒，好幾項研究都沒有在包圍大腦和脊髓的腦脊液中找到任何病毒顆粒。一個原因可能是腦細胞中很少表達ACE2受體——病毒用來進入人類細胞的蛋白。

“中樞神經系統發生病毒感染的幾率貌似很低。”Michael說。這說明臨牀醫生注意到的許多問題可能是身體免疫系統對抗病毒的結果。

但這不能一概而論，研究人員還是要找出能可靠區分大腦病毒感染和免疫活動的生物標誌物。就目前而言，這需要開展更多的臨牀研究、屍檢和生理學研究。

De Felice說，她和她的同事正在計劃隨訪從重症護理康復的患者，創建一個包括腦脊液等樣本在內的生物庫。Zandi說倫敦大學學院正在開展類似研究。毫無疑問，研究人員將要用上幾年的時間爲這些樣本整理分類。雖然他們試圖解決的問題幾乎在每次疾病暴發時都會出現，但新冠肺炎帶來了新的挑戰和機會，Michael說，“1918年以來還沒出現過如此規模的大流行。”