原標題：“基因魔剪”原創者獲諾貝爾化學獎，華人學者張鋒與之無緣

這項技術對生命科學產生了革命性的影響

正在爲新的癌症療法做出貢獻

並可能使治癒遺傳疾病的夢想成爲現實

本刊記者/杜瑋李明子

北京時間10月7日下午，2020年諾貝爾化學獎揭曉。法國科學家埃馬紐爾·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpe）和美國科學家詹妮弗·杜德納（Jennifer A.Doudna）因“開發出一種基因組編輯方法”而共同獲得這一獎項。

這兩位科學家發現了基因技術最鋒利的工具之一：CRISPR/Cas9基因剪刀。利用這些技術，研究人員可以極其精確地改變動物、植物和微生物的DNA。這項技術對生命科學產生了革命性的影響，正在爲新的癌症療法做出貢獻，並可能使治癒遺傳疾病的夢想成爲現實。

“基因工具有着巨大的力量，它影響着我們所有人。它不僅徹底改變了基礎科學，而且催生了新事物，帶來開創性的新醫學療法。”諾貝爾化學委員會主席克拉斯·古斯塔夫森說。

法國科學家埃馬紐爾·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpe）圖片來源：諾貝爾獎官網

埃馬紐爾·夏彭蒂耶於1968年出生在法國。1995年在法國巴黎巴斯德研究所獲得博士學位，現任德國馬普感染生物學研究所主任。

美國科學家詹妮弗·杜德納（Jennifer A． Doudna）圖片來源：諾貝爾獎官網

詹妮弗·杜德納於1964年出生於美國華盛頓特區。1989年畢業於哈佛醫學院。現任加州大學伯克利分校教授，霍華德·休斯醫學研究所研究員。

“魔剪”背後的專利之爭

CRISPR是術語“規律成簇間隔短迴文重複”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）的簡稱，因其簡單、廉價、高效等特點，問世至今迅速成爲全球流行的基因剪輯技術，被稱爲“基因魔剪”和“上帝的剪刀”。CRISPR的特性使其在疾病治療和基因改造等方面具有廣泛的應用前景和巨大的商業價值，因而自其誕生就陷入了專利之爭。

埃馬紐爾·夏彭蒂耶和詹妮弗·杜德納是公認的貢獻最大的兩位先驅人物。2012年8月17日，夏彭蒂耶和杜德納合作在《科學》雜誌發表了一篇研究論文，成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理，首次在體外證明使用Cas9的CRISPR系統可以切割任意DNA鏈，指出CRISPR在活細胞中修改基因的能力。

7個月後，華人科學家、麻省理工學院教授、博德研究所資深研究員張鋒於2013年2月在《科學》雜誌發表文章，首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術應用於小鼠和人類細胞。

理論需要實踐來證實，張峯不但首次實現了CRISPR在哺乳動物細胞的基因編輯，還就此申請並早於夏彭蒂耶和杜德納率先得到了專利，與後者不同，張峯還申請了“適用專利加速審查機制”，適用程序的專利申請可在12個月內獲批。2014年4月，美國專利商標局（USPTO）批准了張鋒所在的博德研究所的專利請求，其中包括多項廣泛涉及CRISPR-Cas9 在真核細胞中進行修改的基礎專利。

杜德納和加州大學伯克利分校隨即提出異議，加州大學伯克利分校表示，夏彭蒂耶和杜德納團隊先於博德研究所提交專利申請，團隊的專利申請的優先日期是2012年5月25日，但由於博德研究所尋求了加速審覈流程，後者被首先授予了一些重要專利。

2016年，夏彭蒂耶和杜德納團隊向美國聯邦法院提起上訴，被駁回。此後夏彭蒂耶和杜德納團隊繼續申訴，美國專利審判和上訴委員會（PTAB）介入，最後裁定博德研究所張鋒團隊在其已獲准的專利中擁有將CRISPR系統用於真核細胞的“優先權”，該裁定同時肯定了夏彭蒂耶和杜德納團隊是CRISPR基因編輯技術的關鍵發明者。CRISPR的專利戰並未因此結束。

2017年4月，加州大學伯克利分校再次提起上訴，申請撤銷 PTAB 的判決，博德研究所也就此提出訴訟，爭論持續到美國時間2018年9月10日，美國聯邦巡迴上訴法院（CAFC）最終裁定麻省理工學院張鋒教授及其所屬的博德研究所擁有的 CRISPR 專利有效，這一決定維持了美國專利審判與上訴委員會（PTAB）在 2017 年 2 月的判決。判決電子文件中表示，美國專利及商標局認爲，博德研究所的發明與伯克利的申請涵蓋不同範圍，二者並不存在衝突。

加州大學伯克利分校並不認可這一結果，提出“博德研究所只是使用常規現成的工具”，在植物和動物中應用 CRISPR-Cas9 的六個研究小組之一，並表示下一步可能“要求聯邦巡迴區上訴法院重新考慮決定或向美國最高法院提出請願。”

裁定獲益方博德研究所則發表聲明說：“博德研究所和加州大學伯克利分校的專利和申請涉及不同的主題，因此不會相互干擾，除了訴訟之外，我們應當共同努力，確保這項變革性技術能夠廣泛、開放的獲取。”

中國農業大學生物學院研究基因編輯技術的教授陳其軍在接受《中國新聞週刊》採訪時稱，基因編輯技術從2013年起，無論在農業還是醫學領域，都展現出巨大的應用潛力，現在幾乎每個分子生物學實驗室都在用這一技術做比如突變、基因調控方面的研究，並且應用領域還可以延展到其他方面，因此獲得諾貝爾獎是早晚的事，實至名歸。至於在化學獎中給予了生物醫學領域的研究成果，陳其軍說，這是從化學領域中的生物化學這一細分方向考慮的。

中科院動物研究所研究員、研究所幹細胞與生殖生物學國家重點實驗室副主任李偉也認爲，埃馬紐爾·夏彭蒂耶和詹妮弗·杜德納兩位科學家最早揭示了CRISPR系統靶向識別和切割DNA的工作原理，並建立了該技術工作的原型，在CRISPR基因編輯技術建立過程中做出了最重要的突破。

至於張鋒爲何未獲獎，陳其軍打了個比方，埃馬紐爾·夏彭蒂耶和詹妮弗·杜德納繪出了剪刀原理的圖紙，而張鋒是發明了剪刀，從原創性來講，張鋒無法與兩位諾獎得主相比。李偉分析說，張鋒在基因編輯技術的研發和應用方面做出了非常傑出的工作，極大地推動了這個領域的發展。但是諾獎更注重發現的原創性，因此沒得諾獎也是可以理解的。

實際上，張鋒的研究遠不止CRISPR一項，他在光遺傳學領域也有諸多研究，2005年，被稱爲光遺傳學技術開創性論文的《毫秒時間尺度，基因靶向光學控制神經活動》發表於《自然神經科學》雜誌，張鋒爲共同第一作者，光遺傳學被公認值得獲諾獎。

CRISPR的商業前景

打官司之餘，三位“CRISPR巨頭”各自成立了公司，探索CRISPR的商業應用。張鋒於2013年率先創建了Editas Medicine公司，詹妮弗·杜德納創建了Intellia Therapeutics公司，埃馬紐爾·夏彭蒂耶創立了CRISPR Therapeutics公司，這三家公司均已上市。

2018年9月的裁定結果宣佈後，Editas Medicine CEO 兼董事長 Katrine Bosley 公開表示：“這一決定對於 Editas 和博德研究所來說十分有利，因爲它重申了我們知識產權基礎的優勢，並對生產CRISPR 藥物具有深遠的意義。”

關於基因編輯技術目前研究及走向商業化的難點，李偉說，目前已經有多項基因編輯療法和藥物進入臨牀研究階段，重點是在臨牀治療中解決安全性和有效性的問題。另外監管政策也需要及時跟進。

陳其軍解釋說，在醫療方面，CRISPR/Cas9有一定的潛在風險性，要解決脫靶的問題，即目標編輯A基因，有可能因爲序列的相似性，編輯了B基因。但近幾年，脫靶的問題解決也有所突破，不少科學家發表文章，開發出高特異性的CRISPR/Cas9系統，幾乎不會脫靶。另者，還有生物信息學的手段，可以精準進行預測，選擇目標靶點時，將相似的靶點排除掉。

而就植物的基因編輯來講，一大難點是精準編輯，即精準的替換鹼基，以實現準確改變氨基酸的目的。另一大難點則是基因編輯試劑遞送的問題，從而使CRISPR/Cas9發揮剪刀的作用。在農作物走向商業化的路途中，目前還沒有監管政策，而是將這一技術當作轉基因監管，政策不明朗，導致尚難以推向市場。