衆所周知，積聚在染色體末端的分子在防止DNA受損方面發揮着關鍵作用。如今，在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院的研究人員揭示了這些分子如何靶向到染色體的特定部分上---這一發現可能有助於更好地理解衰老和癌症中調節細胞存活的過程。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題爲“RAD51-dependent recruitment of TERRA lncRNA to telomeres through R-loops”。

圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2815-6。

就像鞋帶兩端的金屬飾物能防止鞋帶末端磨損一樣，稱爲端粒的DNA片段在染色體末端形成保護帽。但隨着細胞發生分裂，端粒變得越來越短，這使得保護帽的作用降低。一旦端粒變得太短，細胞就會停止分裂。端粒縮短和功能失常與細胞老化和包括癌症在內的年齡相關疾病有關。科學家們已經知道，一種稱爲TERRA的RNA分子有助於調節端粒的長度和功能。2007年，洛桑聯邦理工學院Joachim Lingner教授研究團隊中的博士後研究員Claus Azzalin發現了TERRA，TERRA屬於非編碼RNA（ncRNA），ncRNA不會表達蛋白，但是作爲染色體的結構成分發揮作用。TERRA積累在染色體末端，發出端粒應當被伸長或修復的信號。然而，目前還不清楚TERRA如何到達染色體末端並留在那裏。Lingner說，“端粒只佔染色體DNA總量的一小部分，所以問題是‘這種RNA是如何找到它的家園的呢？’”爲了解決這個問題，洛桑聯邦理工學院的Joachim Lingner團隊和捷克馬薩里克大學的Lumir Krejci團隊着手分析TERRA在端粒上積累的機制，以及參與這一過程的蛋白。尋找家園通過在顯微鏡下可視化觀察TERRA分子，這些研究人員發現，這種RNA分子的一小段是將它帶到端粒的關鍵。進一步的實驗表明，一旦TERRA到達染色體的末端，幾種蛋白就會調節它與端粒的結合。Lingner說，在這些蛋白中，一種稱爲RAD51的蛋白起着特別重要的作用。衆所周知，RAD51是一種參與斷裂的DNA分子修復的酶。這種蛋白似乎還能幫助TERRA附着在端粒DNA上，形成所謂的“RNA-DNA雜合分子”。科學家們認爲這種導致形成三股核酸結構的反應主要發生在DNA修復過程中。這項新的研究表明，當TERRA與端粒結合時，它也可以發生在染色體末端。"Lingner說，“這會引發變革。”這些研究人員還發現，短端粒招募TERRA的效率比長端粒高得多。雖然這一現象背後的機制尚不清楚，但是他們推測，當無論DNA損傷還是細胞發生太多次分裂導致端粒變得太短時，它們都會招募TERRA分子。這種招募是由RAD51介導的，RAD51也會促進端粒伸長和修復。Lingner說，“TERRA和RAD51有助於防止端粒的意外丟失或縮短。這是一個重要的功能。”Lingner說，鑑於端粒在健康和疾病中的作用，觀察這種新發現的機制---從活細胞的觀察中推導出來並在試管中重現---如何在非常複雜的細胞環境中受到調節將是非常重要的。他說，“我們提出了一種得到了我們獲得的數據支持的模型，但是在科學中，經常會發現必須對這種模型進行修改。當然可能會有更多的驚喜。”接下來，他的團隊計劃解決其他的關鍵問題，包括RAD51是否介導其他非編碼RNA與染色體的結合。這些研究人員還旨在更好地描述介導TERRA與染色體結合的機制，並揭示這種結合所實現的功能。Lingner說，“有很多問題仍未解決。”（生物谷 Bioon.com）參考資料：1.Marianna Feretzaki et al. RAD51-dependent recruitment of TERRA long noncoding RNA to telomeres through R-loops. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2815-6.2.Scientists home in on the mechanism that protects cells from premature aginghttps://phys.org/news/2020-10-scientists-home-mechanism-cells-premature.html