靶向耐藥多器官轉移，這樣用PD-1消除病竈！

大家經常會遇到的一個問題：什麼樣的患者使用免疫治療有效果？如果EGFR或ALK等驅動基因突變用PD-1療效不明朗，那麼MET、RET、BRAF這些基因突變患者，使用免疫治療藥物PD-1療效如何？

今天通過一個論文的案例報道與大家一起了解一位RET基因突變且全身多處器官轉移的肺癌患者，使用PD-1達到所有病竈消失，並一直維持。

這位患者的治療實屬奇蹟，但是奇蹟能被複制嗎？

治療一步一步陷入絕境

RET基因在非小細胞肺癌的突變頻率不是很高，大概在1-2%。但是我國的肺癌患者多，因此攜帶這個突變的患者總數是不少的。比較奇怪的是，RET基因突變的患者，PD-L1表達往往還比較高，但攜帶RET基因突變患者使用PD-1抑制劑的效果還不是很不清楚。

這是一名47歲從不吸菸的女性患者，她在2017年2月進行劉肺左上葉切除和淋巴結清掃手術。手術後的病理報告爲pT2pN2（單病竈）肺腺癌。因此患者進行了術後輔助化療，使用的化療方案爲順鉑聯合長春瑞濱，一直到2017年6月結束。

2019年1月，也就是術後23個月，進行CT掃描發現復發。使用PET-CT進一步確認有肝臟轉移，病理穿刺活檢證實有90%的PD-L1高表達。

當時，基因檢測還沒拿到結果。但是腫瘤病竈體積比較大，一些指標顯示可能腫瘤細胞增殖活性較快。

此時面臨着幾個治療方案的抉擇：

1. 基因檢測報告沒有出來，不知道能使用什麼靶向藥物。

2. 對於非吸菸的女性患者，單藥PD-1不是優勢治療人羣。

3. 當時化療聯合免疫治療的方案沒有獲批，因此化療聯合PD-1暫時不可用。

綜合上述方案，患者只能進行化療，化療方案爲順鉑聯合培美曲塞。化療劉4個療程後，病竈縮小，達到了部分緩解。但是，由於進行性腎功能不全，在2019年5月停止了化療。

2019年9月，患者出現了新的縱膈淋巴結，肝部腫瘤復發。骨和腦都出現了轉移。但是患者本身尚未出現臨牀症狀，所以也沒有進行腦放療。治療陷入被動局面。

PD-1治療彰顯奇蹟

在基因檢測結果出來之後，患者和家屬難掩失望。EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、HER2、MET、NTRK基因都是陰性的，沒有發現突變。

患者開始使用PD-1的“K藥”，也就是帕博利珠單抗。劑量爲每公斤體重2毫克，21天一個療程。同時，經原位免疫雜交技術檢測，患者爲RET基因融合突變。由於PD-1治療已經啓動了，所以患者暫時沒有進行靶向治療。

圖1肝部病竈和縱膈淋巴結病竈在治療過

在3個治療週期之後，PET-CT掃描顯示患者的多個轉移病竈，包含縱膈淋巴結、骨、肝、腦的轉移竈完全消失了。

在經過5個治療週期後，由於患者出現了免疫治療相關的肝毒性，不良反應級別達到了3級。患者停用了PD-1。後續的治療方案中，醫生推薦使用皮質類固醇治療，但是患者拒絕使用這一治療方案。

14周後，患者的肝功能恢復正常。

圖2 治療過程中腦病竈的變化情況

2020年5月，在治療結束後近6個月的時間裏，影像學檢查仍沒有發現病竈，也就是達到了臨牀緩解。

RET基因突變肺癌，該這樣治療嗎？

這位患者從始至終沒有使用靶向藥物，可能跟其基因檢測結果來的太晚有關，所以我們建議大家一定要多測幾個基因。

但是，如果當時發現了RET基因突變，手頭的靶向藥物有凡德他尼和卡博替尼，這兩個藥物的治療應答率爲18%和37%，且具有一定不良反應發生率，不是很理想。正在進行臨牀試驗的Pralsetinib和Selpercatinib的治療應答率分別是61%和64%，其中Selpercatinib中位無進展生存期爲18個月，一線治療應答率爲85%。

因此，RET患者的靶向藥物還是有很值得期待的地方的。