你怎麼知道要尿了？其實有這個想法不簡單...

雖然嬰幼兒時期經常尿牀，但稍微長大一點後，我們就會認爲尿失禁是件很羞恥的事。但對於一些特別的病人來說，這種情況根本無法避免，這是因爲他們的膀胱無法感受尿壓。令人驚訝的是，負責感受這種壓力的蛋白質（PIEZO2）在身體的多個部位都存在，用於感知皮膚受到的外壓、肌肉之間的拉力、呼吸時的空氣壓以及血壓，並時刻向脊髓和大腦輸送信息。而這些罕見的病例也爲我們打開了人體的另一面——複雜的無意識行爲。

排尿並不“簡單”

當你感覺到膀胱微微膨脹，一股熟悉的感覺從那裏傳來，提醒你該去一個熟悉的地方走一趟了。但如果你正處於聚精會神的工作或學習狀態，不願意分神，你的高級神經中樞或能幫你暫時抑制這一衝動，但繃緊的膀胱會一直提醒你，直至你去了一趟該去的地方。正常情況下，我們一天內會重複這一過程至少5-6次。

人類在嬰兒時期，由於神經系統的發育不全，會無法控制小便反應，但當年齡稍微增長後，這一情況幾乎能完全避免。相關的生理學理論，也能很好地解釋這一現象，即排尿反應只是一個簡單的脊髓反射反應。但實際上，人體感知和控制排尿的過程並不簡單，這一過程需要一些高級的中樞神經系統如大腦皮層和腦幹的參與，並且直到人成年時它們纔會發育完全。但一些研究和調查顯示，由於壓力、藥物副作用、懷孕和衰老等因素的影響，尿失禁或成爲了困擾成年人的一個普遍問題。

這些讓人十分尷尬的情況，提示着一個問題：我們對排尿的生理學認識，可能還比較粗糙。例如2018年一項發表於《自然·神經科學》的研究就發現了與排尿過程直接相關的、存在於腦幹巴林頓核上的一簇新的神經元。當激活這些神經時，甦醒或者睡着的動物都會產生排尿行爲。除此之外，我們也並不瞭解膀胱在前期感受尿壓的神經機制，而一些科學家正在從一種罕見的病例中獲得啓示。

失控的無意識行爲

2015年，霍華德·休斯醫學研究所的阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）和NIH的科學家對包括薩娜（Sana）在內的一些特殊的病人，進行了一項特別的實驗。他們先指導薩娜在睜眼時，觸碰自己面前的球和自己的鼻子，隨後要求她在閉眼時重複這一動作。但是，薩娜無法完成這一動作。一旦看不見，她似乎就馬上忘記了球。更奇怪的是，她有幾次完全忘記了自己鼻子的位置。這一問題在這些病人中普遍存在，除此之外，研究人員發現他們無法控制排尿，會患有尿路感染等疾病。

基於實驗結果，研究人員認爲他們喪失了本體感覺（Proprioception，也有科學家稱其爲第六感），這是一種無意識的感覺，它幾乎無時無刻都伴隨着我們，能幫助我們感知身體所處位置、移動和行爲。對於這些患者來說，由於一個特殊的基因突變（PIEZO2基因），他們肌肉紡錘體纖維的神經末梢失去了一類感知壓力的蛋白，也就是PIEZO2蛋白。因此，這些纖維無法將記錄和傳遞肌肉拉伸的信息，輸到給他們的脊髓。在正常情況下，身體裏的所有肌肉時時刻刻都在向脊髓傳遞這樣的訊息。除了嚴重的肌肉、神經和大腦損傷情況下，一個人在喝醉或機體某些部位麻痹時，也會暫時性地喪失本體感覺。此外，衰老也會影響人們的本體感覺。

早在2010年，帕塔普蒂安等人就開始了PIEZO基因的研究。當時，他們發現了患有腦瘤的小鼠中兩個基因PIEZO1和PIEZO2的突變，首次證實這類基因在整個身體感知觸覺、震動、疼痛甚至本體感知中，都具有重要作用。這無疑與在這些患者中觀察到的現象吻合了。但是，他們在排尿上遇到的問題，又該如何解釋呢？Patapoutian等早就懷疑PIEZO2基因了。

最近，他們在《自然》雜誌上發表了這一研究結果，揭示了導致他們尿失禁的原因。基於之前的觀察，他們首先對12位PIEZO2基因缺陷的參與者，進行了問卷調查。他們發現，這些參與者存在排尿功能障礙，比如排尿的頻率很低，一天只有1-2次。大多數人在一整天的時間內，都不會有想要排尿的感覺，但很多人都出現了急迫尿失禁，一些人會出現夜遺尿，還有一些人在笑、咳嗽和身體姿勢改變時，出現尿失禁。

小鼠的膀胱解剖圖。圖片來源：Courtesy of Patapoutian lab， Scripps Researcher Institute， La Jolla， CA。

這些現象顯示PIEZO2蛋白在控制人體排尿中，或具有關鍵性的作用。通過小鼠實驗，研究人員發現PIEZO2蛋白在下尿路（包括膀胱和尿道）的傘狀細胞和神經細胞中均有表達。PIEZO2蛋白也稱爲機械力敏感性離子通道蛋白，能將機械力轉化爲電信號，並通過神經元將信號傳給大腦。當尿液在膀胱中富集時，它能感受低水平的膀胱壓力，將信號傳到脊髓，後者就能繼續向上傳遞神經信號。而在排尿時，PIEZO2蛋白能直接刺激後續的排尿過程。因此，當這一基因被敲除後，小鼠無法實現正常的排尿反應。除了PIEZO2蛋白之外，PIEZO1蛋白也在下尿路中廣泛表達，在控制膀胱的伸縮中具有部分作用。

“我們的研究結果顯示，PIEZO2基因能緊密地協調排尿過程，”文章的通訊作者Chesler博士說，“這項研究對於我們理解身體如何感知體內的活動，具有重要的意義。”後續，他們會繼續研究PIEZO2蛋白在排尿和其他內感受過程中的作用，同時探究這一發現對數百萬排尿障礙患者的臨牀意義。

遍佈全身的機械力感受器

近年來，很多科學家都被PIEZO1/PIEZO2蛋白質所吸引，在這一方向上進行了許多研究。除了在膀胱細胞中表達，它們在人皮膚表皮下的梅克爾細胞-神經元複合體（Merkel cell-neurite complexes）、肺部的神經上皮小體以及在腸道分佈的腸嗜鉻細胞均有存在。它們能幫助機體在無意識的條件下，感知機械力並作出反應，能協助維持人體的正常功能的行使。

2016年，《自然》發表了一篇文章就解釋了爲什麼自發呼吸時，肺部不會出現過度吸氣的現象。早期一些研究認爲多種動物（包括人類）中存在肺牽張反射（Hering-Breuer reflex），它能阻止吸入過量氣體，避免肺部損傷。但是，就像排尿一樣，這個理論也並不完整。研究人員發現，當肺部神經上皮小體（NEB）無法表達PIEZO2蛋白時，新生小鼠會吸入過度的空氣而死亡。PIEZO2蛋白具有調控呼吸的作用。《科學》也在2018年發表了一項研究補充了此前認爲的調節血壓的穩態壓力反射（homeostatic baroreflex），表示在血管中對機械力敏感的分子正是PIEZO1和PIEZO2蛋白，它們能幫助調節血壓。

機械力在人體中無處不在，而在這些地方如果沒有感知機械力的蛋白，例如PIEZO2蛋白，很可能就不會沒有生命。畢竟一個完整的細胞也需要蛋白質來感知細胞膜的壓力，以防止吸水漲破。而正是這些罕見的病例，爲我們揭開了隱藏在人體的無意識行爲中或背面的生理現象的一角。或許不久之後，還會出現更多關於這類基因的研究，讓我們更深入、細緻地瞭解人體的運轉。但這些將得益於許多科學家對一個粗糙的生理現象的持續性研究。

或許文章會讓你有個疑問，這些缺乏PIEZO2基因的人是如何存活下來的？機體在損失一種蛋白後，可能會採取另外一些代償性措施。除PIEZO2蛋白之外，身體中還能表達其他的機械力感應受體。此外，上述的研究主要還是在小鼠上的研究。但一個無法忽略的事實是，這種病例極其罕見，NIH也只發現了18個患者。