雖然嬰幼兒時期經常尿牀,但稍微長大一點後,我們就會認爲尿失禁是件很羞恥的事。但對於一些特別的病人來說,這種情況根本無法避免,這是因爲他們的膀胱無法感受尿壓。令人驚訝的是,負責感受這種壓力的蛋白質(PIEZO2)在身體的多個部位都存在,用於感知皮膚受到的外壓、肌肉之間的拉力、呼吸時的空氣壓以及血壓,並時刻向脊髓和大腦輸送信息。而這些罕見的病例也爲我們打開了人體的另一面——複雜的無意識行爲。

排尿並不“簡單”

當你感覺到膀胱微微膨脹,一股熟悉的感覺從那裏傳來,提醒你該去一個熟悉的地方走一趟了。但如果你正處於聚精會神的工作或學習狀態,不願意分神,你的高級神經中樞或能幫你暫時抑制這一衝動,但繃緊的膀胱會一直提醒你,直至你去了一趟該去的地方。正常情況下,我們一天內會重複這一過程至少5-6次。

人類在嬰兒時期,由於神經系統的發育不全,會無法控制小便反應,但當年齡稍微增長後,這一情況幾乎能完全避免。相關的生理學理論,也能很好地解釋這一現象,即排尿反應只是一個簡單的脊髓反射反應。但實際上,人體感知和控制排尿的過程並不簡單,這一過程需要一些高級的中樞神經系統如大腦皮層和腦幹的參與,並且直到人成年時它們纔會發育完全。但一些研究和調查顯示,由於壓力、藥物副作用、懷孕和衰老等因素的影響,尿失禁或成爲了困擾成年人的一個普遍問題。

這些讓人十分尷尬的情況,提示着一個問題:我們對排尿的生理學認識,可能還比較粗糙。例如2018年一項發表於《自然·神經科學》的研究就發現了與排尿過程直接相關的、存在於腦幹巴林頓核上的一簇新的神經元。當激活這些神經時,甦醒或者睡着的動物都會產生排尿行爲。除此之外,我們也並不瞭解膀胱在前期感受尿壓的神經機制,而一些科學家正在從一種罕見的病例中獲得啓示。

失控的無意識行爲

2015年,霍華德·休斯醫學研究所的阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)和NIH的科學家對包括薩娜(Sana)在內的一些特殊的病人,進行了一項特別的實驗。他們先指導薩娜在睜眼時,觸碰自己面前的球和自己的鼻子,隨後要求她在閉眼時重複這一動作。但是,薩娜無法完成這一動作。一旦看不見,她似乎就馬上忘記了球。更奇怪的是,她有幾次完全忘記了自己鼻子的位置。這一問題在這些病人中普遍存在,除此之外,研究人員發現他們無法控制排尿,會患有尿路感染等疾病。

基於實驗結果,研究人員認爲他們喪失了本體感覺(Proprioception,也有科學家稱其爲第六感),這是一種無意識的感覺,它幾乎無時無刻都伴隨着我們,能幫助我們感知身體所處位置、移動和行爲。對於這些患者來說,由於一個特殊的基因突變(PIEZO2基因),他們肌肉紡錘體纖維的神經末梢失去了一類感知壓力的蛋白,也就是PIEZO2蛋白。因此,這些纖維無法將記錄和傳遞肌肉拉伸的信息,輸到給他們的脊髓。在正常情況下,身體裏的所有肌肉時時刻刻都在向脊髓傳遞這樣的訊息。除了嚴重的肌肉、神經和大腦損傷情況下,一個人在喝醉或機體某些部位麻痹時,也會暫時性地喪失本體感覺。此外,衰老也會影響人們的本體感覺。

早在2010年,帕塔普蒂安等人就開始了PIEZO基因的研究。當時,他們發現了患有腦瘤的小鼠中兩個基因PIEZO1PIEZO2的突變,首次證實這類基因在整個身體感知觸覺、震動、疼痛甚至本體感知中,都具有重要作用。這無疑與在這些患者中觀察到的現象吻合了。但是,他們在排尿上遇到的問題,又該如何解釋呢?Patapoutian等早就懷疑PIEZO2基因了。

最近,他們在《自然》雜誌上發表了這一研究結果,揭示了導致他們尿失禁的原因。基於之前的觀察,他們首先對12位PIEZO2基因缺陷的參與者,進行了問卷調查。他們發現,這些參與者存在排尿功能障礙,比如排尿的頻率很低,一天只有1-2次。大多數人在一整天的時間內,都不會有想要排尿的感覺,但很多人都出現了急迫尿失禁,一些人會出現夜遺尿,還有一些人在笑、咳嗽和身體姿勢改變時,出現尿失禁。

這些現象顯示PIEZO2蛋白在控制人體排尿中,或具有關鍵性的作用。通過小鼠實驗,研究人員發現PIEZO2蛋白在下尿路(包括膀胱和尿道)的傘狀細胞和神經細胞中均有表達。PIEZO2蛋白也稱爲機械力敏感性離子通道蛋白,能將機械力轉化爲電信號,並通過神經元將信號傳給大腦。當尿液在膀胱中富集時,它能感受低水平的膀胱壓力,將信號傳到脊髓,後者就能繼續向上傳遞神經信號。而在排尿時,PIEZO2蛋白能直接刺激後續的排尿過程。因此,當這一基因被敲除後,小鼠無法實現正常的排尿反應。除了PIEZO2蛋白之外,PIEZO1蛋白也在下尿路中廣泛表達,在控制膀胱的伸縮中具有部分作用。

“我們的研究結果顯示,PIEZO2基因能緊密地協調排尿過程,”文章的通訊作者Chesler博士說,“這項研究對於我們理解身體如何感知體內的活動,具有重要的意義。”後續,他們會繼續研究PIEZO2蛋白在排尿和其他內感受過程中的作用,同時探究這一發現對數百萬排尿障礙患者的臨牀意義。

遍佈全身的機械力感受器

近年來,很多科學家都被PIEZO1/PIEZO2蛋白質所吸引,在這一方向上進行了許多研究。除了在膀胱細胞中表達,它們在人皮膚表皮下的梅克爾細胞-神經元複合體(Merkel cell-neurite complexes)、肺部的神經上皮小體以及在腸道分佈的腸嗜鉻細胞均有存在。它們能幫助機體在無意識的條件下,感知機械力並作出反應,能協助維持人體的正常功能的行使。

2016年,《自然》發表了一篇文章就解釋了爲什麼自發呼吸時,肺部不會出現過度吸氣的現象。早期一些研究認爲多種動物(包括人類)中存在肺牽張反射(Hering-Breuer reflex),它能阻止吸入過量氣體,避免肺部損傷。但是,就像排尿一樣,這個理論也並不完整。研究人員發現,當肺部神經上皮小體(NEB)無法表達PIEZO2蛋白時,新生小鼠會吸入過度的空氣而死亡。PIEZO2蛋白具有調控呼吸的作用。《科學》也在2018年發表了一項研究補充了此前認爲的調節血壓的穩態壓力反射(homeostatic baroreflex),表示在血管中對機械力敏感的分子正是PIEZO1和PIEZO2蛋白,它們能幫助調節血壓。

機械力在人體中無處不在,而在這些地方如果沒有感知機械力的蛋白,例如PIEZO2蛋白,很可能就不會沒有生命。畢竟一個完整的細胞也需要蛋白質來感知細胞膜的壓力,以防止吸水漲破。而正是這些罕見的病例,爲我們揭開了隱藏在人體的無意識行爲中或背面的生理現象的一角。或許不久之後,還會出現更多關於這類基因的研究,讓我們更深入、細緻地瞭解人體的運轉。但這些將得益於許多科學家對一個粗糙的生理現象的持續性研究。

或許文章會讓你有個疑問,這些缺乏PIEZO2基因的人是如何存活下來的?機體在損失一種蛋白後,可能會採取另外一些代償性措施。除PIEZO2蛋白之外,身體中還能表達其他的機械力感應受體。此外,上述的研究主要還是在小鼠上的研究。但一個無法忽略的事實是,這種病例極其罕見,NIH也只發現了18個患者。

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