本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀科學家們在單克隆抗體療法研究領域取得的新進展，分享給大家！

圖片來源：Science, 2020, doi:10.1126/science.abc7424

【1】Nat Med：單克隆抗體療法或有望幫助治療COVID-19

doi：10.1038/s41591-020-0998-x

近日，來自範德堡大學等機構的科學家們通過研究表示，基於目前臨牀前研究的積極結果，我們所開發的潛在中和性抗體或有望作爲一種潛在的療法幫助抑制和治療COVID-19，相關研究結果刊登在了國際雜誌Nature Medicine上。這種單克隆抗體是從一對來自中國武漢的夫婦機體的血液中分離出來的，這對夫婦於今年1月下旬前往加拿大多倫多後背診斷爲COVID-19感染，同時這兩例患者也是北美最早確認的COVID-19患者。在過去兩年裏，研究人員開發了一種超快速的方法來識別高度潛在的抗病毒人類單克隆抗體，同時研究者還在小型動物和非人類靈長類動物中進行了驗證，所有這一系列試驗都在不到3個月內完成。

文章中，研究者揭示了他們如何利用這種快速抗體發現的平臺來分離能夠抵禦促進SARS-CoV-2感染肺部細胞的表面刺突蛋白（S）的成百上千種人類單克隆抗體。研究人員描述了兩種名爲COV2-2196和COV2-2130的抗體如何與病毒表面S蛋白的不同位點結合，以及這兩種抗體的組合性療法如何幫助降低感染小鼠機體中的病毒負擔，並保護其免於體重下降和肺部炎症的風險。

【2】Science：來自康復的SRAS患者的人類單克隆抗體可交叉中和SARS樣冠狀病毒

doi：10.1126/science.abc7424

冠狀病毒進入宿主細胞是由病毒刺突蛋白（S蛋白）介導的，它在病毒表面上形成三聚體刺突。三聚體S蛋白組裝體中的每個單體都是由S1和S2亞基組成的異源二聚體。S1亞基由4個結構域組成：N端結構域（NTD）、C端結構域（CTD）以及亞結構域I和II。SARS-CoV和SARS-CoV-2的CTD都具有受體結合結構域（RBD）的功能，用於結合相同的進入受體---人血管緊張素轉化酶2（hACE2）。S2亞基包含融合肽、七肽重複區1和2以及一個跨膜結構域，它們都是病毒和宿主細胞膜融合所需要的。

人類冠狀病毒（HCoV）的S蛋白是中和抗體（nAb）的主要靶點。SARS-CoV和SARS-CoV-2的S蛋白有76%的氨基酸一致性，這就提出了這些抗原具有保守性的免疫原表面的可能性。對恢復期血清和有限數量的單克隆抗體（mAb）的研究表明存在有限的交叉中和活性或沒有交叉中和活性，這證實了保守的抗原位點很少被nAb靶向。然而，天然的SARS-CoV和SARS-CoV-2感染誘導的交叉反應性抗體的頻率、特異性和功能活性仍然沒有得到明確的確定。人們迫切需要針對已知和未出現的人類冠狀病毒（HCoV）的廣泛保護性疫苗。爲了更深入地瞭解交叉中和抗體反應，在一項新的研究中，美國研究人員分析了一名康復的SRAS供者的記憶B細胞庫，發現了200種靶向S蛋白表面上多個保守性位點的SARS-CoV-2結合抗體，相關研究結果發表在Science期刊上。

【3】Nature子刊：新方法向中樞神經系統靶向持續遞送單克隆抗體治療癌症腦轉移

doi：10.1038/s41551-019-0434-z

大約15-40%的癌症會在中樞神經系統(CNS)中發生轉移，但目前幾乎沒有治療方法。基於單克隆抗體的癌症治療廣泛成功，但由於藥物到達腫瘤位置的水平較低，對中樞神經系統轉移的療效有限。爲了增強當克隆抗體治療腦轉移的療效，近日來自加利福尼亞大學洛杉磯分校的Yunfeng Lu、Irvin S. Y. Chen和Masakazu Kamata教授課題組合作，開發了一種高分子包封抗體的新方法實現了腦轉移竈的藥物持續釋放，從而增強了抗體治療腦轉移竈的療效，相關研究成果發表在Nature Biomedical Engineering雜誌上。

在該研究中，研究人員在交聯的兩性離子聚合物層中包裹利妥昔單抗，隨着交聯劑逐漸水解，導致利妥昔單抗的持續釋放，相對於遊離的利妥昔單抗，抗體在CNS中的水平提高了約10倍。研究人員發現將這種納米膠囊修飾CXCL13（CXCR5趨化因子受體配體，經常在B細胞淋巴瘤表面發現）後，一次注射就可以導致改善對非霍奇金淋巴瘤CVXR5陽性轉移竈的控制，並清除異種移植的人骨髓-肝-胸腺小鼠模型的淋巴瘤。

【4】NEJM：單克隆抗體或將變革感染疾病防治！

doi：10.1056/NEJMp1802256

單克隆抗體（mAbs）是一種經特殊設計、可以靶向單一靶標的新型抗體，已經在對抗癌症和自身免疫疾病中展現出潛力。而根據NIH下屬的美國國立過敏和感染疾病研究所（NIAID）的最新文章，單克隆抗體也許在未來對抗日益嚴峻的感染性疾病中發揮重要作用。這篇文章於近日發表在The New England Journal of Medicine雜誌上，指出了mAbs在治療感染疾病中的潛在應用以及作爲預防手段降低個人的感染風險、延緩疾病爆發。

文章中，研究人員強調了相關領域的研究進展將促進快速、有策略地開發mAbs以預防和治療日益嚴重的感染性疾病，最終可能改變流行病學進程。儘管mAbs的概念在1970s就已經被提出，但是直到最近科學家們開發出了改良後更直接的發現、選擇、優化和製備抗體的方法、並展現出一定治療潛力之後，mAbs的臨牀價值纔得到了大家的廣泛認可。例如，現在可以直接通過以前感染過相關疾病或者注射過疫苗的人體找到對抗特定病原體的mAbs。此外，對mAbs的修飾可以延長mAbs的有效期，並進一步改善其安全性。

【5】NEJM：達雷木單抗或有望治療系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病

doi：10.1056/NEJMoa2023325

近日，一項刊登在國際雜誌New England Journal of Medicine上的研究報告中，來自柏林查理特醫科大學等機構的科學家們通過研究成功治療了兩名患有自身免疫性疾病—系統性紅斑狼瘡的患者，利用一種能靶向作用漿細胞（一種免疫細胞）的單克隆抗體—達雷木單抗（daratumumab），研究人員就能調節患者機體出現的異常免疫記憶過程，這種療法能誘發患者出現持續性的臨牀反應，同時還能降低患者機體的系統性炎症表現。

機體的免疫記憶能促進免疫系統對此前遭遇的病原體快速有效地反應，這種免疫反應是由記憶T淋巴細胞和漿細胞所產生的抗體所介導，成熟的記憶漿細胞位於骨髓的特殊生境中，其能夠在此後的幾十年甚至一生中產生大量抗體。在自身免疫性疾病中，免疫系統會將機體的某些部位認爲是異物且具有危險性，而在機體免疫記憶的輔助下，免疫系統會利用自身的抗體來產生免疫反應，而系統性紅斑狼瘡（SLE）就是一種典型的自身免疫性疾病，患者機體產生的抗體會抵禦自身細胞核的組分。

圖片來源：Clinical Cancer Research, 2017, doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1417

【6】NEJM：III期臨牀試驗表明阿特朱單抗可顯著延長表達PD-L1的非小細胞肺癌患者的生存期

doi：10.1056/NEJMoa1917346

根據一項新的臨牀試驗，對錶達PD-L1的非小細胞肺癌（NSCLC）患者而言，阿特朱單抗（atezolizumab）治療可導致比化療更長的總生存期。相關研究結果發表在NEJM期刊上；美國耶魯大學醫學院的Roy S. Herbst博士及其同事們進行一項開放標籤的III期隨機臨牀試驗，涉及572名未接受化療且有PD-L1表達的轉移性非鱗狀或鱗狀NSCLC患者。患者以1：1的比例被隨機分配接受阿特朱單抗治療（下稱阿特朱單抗治療組）或化療（下稱化療組）。

這些研究人員發現，在205名PD-L1表達量最高的EGFR和ALK野生型腫瘤患者中，阿特朱單抗治療組的中位總生存期比化療組長（前者爲20.2個月，後者爲13.1個月；死亡危險比爲0.59）。在所有可以評估安全性的患者中，阿特朱單抗治療組和化療組分別有90.2%和94.7%的患者發生不良事件；3級和4級不良事件分別在30.1%和52.5%的患者中發生。在血型腫瘤突變負擔較高的患者亞羣中，阿特朱單抗治療組的總生存期和無進展生存期均優於化療組。

【7】Nat Med：臨牀試驗初步結果表明派姆單抗和BL-8040組合治療可讓胰腺癌患者的治療反應率提高一倍

doi：10.1038/s41591-020-0880-x

根據一項爲期4年的新研究，來自美國HonorHealth研究所和希望之城轉化基因組學研究所等研究機構的研究人員在一項稱爲COMBAT的臨牀試驗（NCT02826486）中展示了胰腺癌患者如何從免疫療法中獲益，相關研究結果近期發表在Nature Medicine期刊上，

COMBAT臨牀試驗是一項針對轉移性胰腺癌患者（他們的癌症已擴散到身體的其他部位）的前瞻性、開放標籤、IIa期臨牀試驗。這些患者接受免疫治療藥物派姆單抗（pembrolizumab）與BL-8040的聯合治療，其中BL-8040是一種讓腫瘤微環境更容易接受免疫治療的藥物。 這項臨牀研究在美國亞利桑那州的HonorHealth研究所以及美國和全球其他30個地方進行，包括西班牙、以色列和韓國。

【8】Science子刊：靶向四連接素的單抗有望治療新型冠狀病毒等病原體誘導的敗血症

doi：10.1126/scitranslmed.aaz3833

敗血症是由人體對病原體感染作出的免疫反應引起的一種威脅生命的疾病，但是，如果人體反應過度，則可能導致死亡。在美國，每年與敗血症相關的死亡人數將近270000。在一項新的研究中，來自美國範因斯坦醫學研究所和唐納德與芭芭拉-祖克醫學院的研究人員發現一種新型抗體開發策略可以有效防止一種無害蛋白與一種疾病介體之間發生的可導致敗血症死亡的結合，相關研究結果發表在Science Translational Medicine期刊上。

如今，在這項新的研究中，Wang博士及其同事們發現並證實了TN蛋白在捕獲HMGB1和加劇免疫細胞死亡中的作用。有了這一發現，他們開發了一組TN蛋白特異性的單克隆抗體，可防止這種有害的TN/HMGB1相互作用，從而逆轉敗血症誘導的免疫抑制和致死性。

【9】JITC：帕博利珠單抗顯示出治療惡性癌症的潛力

doi：10.1136/jitc-2020-000530

來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員進行的一項研究表明，帕博利珠單抗對於四種類型的晚期難治性罕見癌症患者具有可接受的毒性和抗腫瘤活性。研究結果發表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer雜誌上。這項臨牀II期研究隨訪了127位患有晚期罕見癌症的患者：分別患有皮膚鱗狀細胞癌（cSCC），原發性未知癌（CUP），腎上腺皮質癌（ACC）和副神經節瘤-嗜鉻細胞瘤。在2016年8月至2018年7月之間，患者每三週接受200毫克的帕博利珠單抗治療。

研究者表示，我們的研究結果表明，帕博利珠單抗在這些罕見癌症患者中具有良好的毒性，並具有穩定的抗腫瘤活性，這進一步支持了對這些人羣的進一步評估。鑑於晚期罕見癌症患者預後較差且治療選擇很少，因此尋找治療方案至關重要。

【10】JCI Insight：歷經20年！科學家終闡明乳腺癌藥物曲妥珠單抗的作用機制！

doi：10.1172/jci.insight.131882

在過去20年裏，儘管曲妥珠單抗能夠戲劇性地治療HER2陽性的乳腺癌患者，但研究人員並不清楚其發揮作用背後涉及的精細化分子機制；日前，一項刊登在國際雜誌JCI Insight上的研究報告中，來自杜克大學的科學家們通過研究利用小鼠模型追蹤了該藥物有效抑制腫瘤生長的分子機制，相關研究發現有望幫助開發新方法來增強該藥物的活性並有效抑制癌細胞產生耐受性。

研究者Zachary Hartman教授說道，曲妥珠單抗是一種靶向作用HER2癌基因的特殊抗體，其如今已經成爲了大約20%的乳腺癌患者的主要治療手段；其可以說是治療實體瘤最爲成功的抗體療法，然而在闡明曲妥珠單抗如何作爲一種抗癌藥物發揮作用上，科學界存在多種不一致的解釋，更好地理解該藥物的作用機制有望幫助科學家們開發新型和高效的策略來治療不同類型的癌症。