乳腺癌研究進展一覽

本期爲大家帶來的是乳腺癌的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. Mol Cell：科學家成功開發出有效治療乳腺癌的新型組合性療法

DOI: 10.1016/j.molcel.2020.09.027

近日，一項刊登在國際雜誌Molecular Cell上的研究報告中，來自莫納什大學等機構的科學家們通過研究開發出了一種新型的組合性療法，其或有望幫助治療攜帶特定基因突變的乳腺癌患者。

研究者Antonella Papa表示，這項研究中我們開發出了能治療缺失PTEN基因或攜帶PI3K癌症基因突變的乳腺癌患者的新型療法，PTEN是一種能抑制腫瘤進展的特殊基因；研究者通過對動物模型、類器官進行研究並進行蛋白質組學的篩查，結果發現，PTEN的缺失與PI3K基因突變能夠協同作用在乳腺組織中形成腫瘤，隨後他們發現，抑制AKT蛋白的功能或能有效阻斷PTEN和PI3K突變的乳腺類器官的生長。

研究者還發現，PTEN功能的缺失會增加糖皮質激素受體（GR， glucocorticoid receptor）的水平，並會使得腫瘤細胞更易於發生死亡。將名爲地塞米松的療法與AKT抑制劑進行結合後或能相比單一化合物更好地抑制PTEN/PI3K突變的癌細胞的生長，地塞米松是目前廣泛使用的一種藥物，其能有效激活GR的表達。目前科學家們正在臨牀前動物模型中檢測這種組合性療法的效率，後期還將會在乳腺癌療法臨牀試驗中進行更加深入的研究。

PTEN能夠提供指令來製造機體大多數組織中發現的酶類，同時其還能通過阻斷細胞生長、過快或失控分裂來發揮作用，相比而言，PI3K是一種能促進細胞生長的特殊酶類，當其發生突變時會維持癌細胞的增殖。PTEN或PI3K單獨發生突變在近乎50%的乳腺癌患者中都會發生，此外，10%的乳腺癌患者還會攜帶這兩個基因的聯合突變。

研究者Papa說道，本文研究結果或有望讓很多乳腺癌患者獲益，我們發現，GR能讓PTEN突變的細胞對死亡變得敏感，而該發現是全新的，這也與我們所期望的結果完全相反。最後研究者表示，雖然本文研究主要集中在對乳腺癌的研究上，但PTEN和PI3K這兩個基因會在在人體很多組織中誘發腫瘤的形成。

2. NEJM：III期臨牀試驗表明用於治療乳腺癌和卵巢癌的奧拉帕尼將引發晚期前列腺癌治療變革

doi:10.1056/NEJMoa2022485.

一項將改變臨牀實踐的III期臨牀試驗得出結論，一種用於治療乳腺癌和卵巢癌的藥物可以延長一些患有前列腺癌的男性患者的生命，並應當成爲這種疾病的新標準治療方法。這項臨牀試驗的最終結果顯示，奧拉帕尼（olaparib）---一種稱爲PARP抑制劑的開創性藥物，也是有史以來第一個靶向遺傳性基因缺陷的抗癌藥物---可以成功用於治療修復受損DNA的能力較弱的前列腺癌。相關研究結果近期發表在NEJM期刊上，論文標題爲“Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer”。

這種創新藥物在減緩晚期前列腺癌的生長和擴散方面比現代激素藥物阿比特龍（abiraterone）和恩雜魯胺（enzalutamide）更有效。

今年早些時候公佈的這項稱爲PROfound的臨牀試驗的先前結果導致奧拉帕尼獲得美國食品藥物管理局（FDA）的批准，這就使得它成爲首批可用於治療前列腺癌的基因靶向藥物之一。

這項臨牀試驗已經報告了這種腫瘤中存在DNA修復缺陷的男性患者在疾病發展和結果方面的改善--不過在這個階段公佈的最終結果提供了更長的隨訪時間，並最終證實給予奧拉帕尼可改善男性患者的生存率。

這項PROfound臨牀試驗研究了387名在15個DNA修復基因中的一個或多個存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者。

來自英國癌症研究所的研究人員首先發現了奧拉帕尼如何靶向DNA修復能力存在缺陷的腫瘤。他們如今期待着PROfound臨牀試驗的結果爲利用奧拉帕尼治療前列腺癌獲取歐洲和英國監管機構的批准鋪平道路。

腫瘤有遺傳變化的男性患者被分配到兩組：一組爲BRCA1、BRCA2或ATM基因發生變化的男性，另一組爲任何其他被研究的DNA修復基因發生變化的男性。然後，這些男性患者經隨機分配接受奧拉帕尼或標準激素治療。

DNA損傷是癌症的基本原因---但是它也是癌症的一個可以加以利用的關鍵弱點，這是因爲癌細胞也需要能夠修復自己的DNA。

在對PROfound臨牀試驗數據的最終分析中，這些研究人員發現，在DNA修復基因存在問題的男性患者中，奧拉帕尼比現代靶向激素藥物阿比特龍和恩雜魯胺更有效地阻止了前列腺癌的生長。

DNA修復基因BRCA1、BRCA2或ATM發生遺傳改變的患者接受奧拉帕尼治療後，中位總生存期爲19.1個月，而接受靶向激素治療的患者則爲14.7個月。同時，研究的任何其他DNA修復基因發生遺傳改變的患者接受奧拉帕尼治療後的總體生存期爲14.1個月，相比之下，接受靶向激素藥物治療的患者的總體生存期爲11.5個月。

在這項臨牀試驗過程中，患者被允許“交叉（cross over）”---這意味着，一旦他們的疾病出現進展，他們能夠切換治療，並開始服用實驗性治療藥物奧拉帕尼。總的來說，接受靶向激素治療的131名男性中，有66%的人（86人）交叉接受了奧拉帕尼治療。這些研究人員分析了從靶向激素治療交叉接受奧拉帕尼治療對生存率的影響，發現交叉接受奧拉帕尼治療的人更不容易早死。

由於這項臨牀試驗的結果，這些研究人員如今希望一旦奧拉帕尼獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）和英國國家衛生與臨牀優化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE）的批准，這樣它就能夠讓之前接受了阿比特龍或恩雜魯胺等現代靶向激素治療的BRCA1、BRCA2或ATM基因存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者受益。

在除BRCA或ATM之外的DNA修復基因存在缺陷的男性患者中，有傾向於使用奧拉帕尼治療的趨勢，但數據並不確定。下一步，這些研究人員將研究新的藥物組合，使得奧拉帕尼更有效，以便幫助患有前列腺癌和DNA修復基因存在缺陷的男性患者活得更久。

研究共同負責人、英國癌症研究所實驗癌症醫學教授Johann de Bono說，“我相信我們的結果將改變前列腺癌的治療---希望很快就會改變。我們證實作爲一種已經被批准用於乳腺癌和卵巢癌的藥物，奧拉帕尼可以延長那些已經接受了恩雜魯胺或阿比特龍治療的在BRCA1、BRCA2或ATM基因中存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者的生命。FDA已經在美國批准了奧拉帕尼治療前列腺癌，我希望我們臨牀試驗的最終結果能讓這種創新藥物儘快在歐洲和英國獲得授權。這將使得更多的男性患者能夠利用這種針對性的治療方法，這樣他們能夠有更多寶貴的時間與親人在一起。”

英國癌症研究所首席執行官Paul Workman教授說，“觀察到基因靶向藥物奧拉帕尼對前列腺癌男性患者產生如此大的影響，我真的很興奮。這種創新藥物的好處之一是，它的副作用比化療要少得多，這是因爲它可以靶向前列腺癌的致命弱點，而不會攻擊體內的健康細胞。奧拉帕尼是爲患者提供更智能、更友善的個性化治療的完美典範---它在英國取得了進步，包括開拓性的改變英國癌症研究所科學和實踐的臨牀試驗。我們的研究人員的下一步是研究新的治療組合，這些組合可以讓我們更進一步，幫助我們預防或克服耐藥性--這是我們新的癌症藥物發現中心的中心目標。”

3. Front Oncol：研究揭示乳腺癌藥物的風險

近日，由弗林德斯大學（Flinders University）領導的新研究發現，β受體阻滯劑與某些乳腺癌患者的生存結果之間存在聯繫。

根據《Frontiers In Oncology》上的一篇新論文，通常用於治療心血管疾病的β受體阻滯劑與HER2（人類表皮生長因子受體2）陽性晚期乳腺癌患者的生存結局呈負相關。

使用從2777名患者中進行的臨牀試驗收集的數據，該研究表明，與未使用β受體阻滯劑的患者相比，使用伴隨β受體阻滯劑的HER2陽性ABC組患者的生存結局更差。

弗林德斯大學醫學院與公共衛生學院精準醫學小組主任臨牀藥理學教授邁克爾·索裏奇（Michael Sorich）說：“這項研究突出了一組乳腺癌患者的生存結果明顯較差。”

“鑑於約有20％的乳腺癌患者過度表達HER2，並且心血管毒性是已知的併發症抗HER2治療方法，這項研究重要地確定了亞組的患者，我們建議進一步研究以尋找改善治療結果的策略。”

這項研究得出結論：“未來的研究應該旨在更深入地瞭解β受體阻滯劑對特定乳腺癌亞型，癌症類型和癌症治療的影響。”

4. eLife：乳腺癌細胞的“等級制度”或是誘發患者療法耐受性的潛在原因

DOI:10.7554/eLife.58810

你可能聽過這樣一句古老的諺語，養兒育女，需全村之力；來自辛辛那提大學的科學家們認爲同樣的類比或許也適用於細胞和癌症生長時，尤其是乳腺癌，最近，他們通過研究發現，乳腺癌似乎能採取不同的形式或生命階段來促進癌細胞生長並擴散，相關研究結果刊登在了國際雜誌eLife上。

研究者Syn Yeo表示，本文研究發現強調了解釋腫瘤中存在特定細胞狀態的必要性和重要性，這或許就能幫助確定特殊的藥物組合來消除所有的細胞狀態，進而有效抑制或預防癌細胞對療法產生一定的耐受性。當提及乳腺癌時，我們都知道，乳腺腫瘤中的細胞是多種多樣的，這種多樣性也給患者的治療帶來了一個問題，因爲特定亞羣的腫瘤細胞可能會對療法產生耐受性並最終導致乳腺癌患者疾病復發。

導致細胞出現這種多樣性的一個因素就是腫瘤細胞可以在不同的細胞狀態下存活，從可以轉變爲其它細胞類型的幹細胞樣細胞到能被用作特定目的或負責特定功能的更具分化狀態的細胞。擁有幹細胞樣特性的癌細胞常常被認爲會誘發藥物耐受性，而且其也處於腫瘤等級的頂端，比如“國王”或“王后”的角色，而最具分化特性的腫瘤細胞則處於最底層，就好像普通居民一樣。

這項研究中，研究人員利用乳腺癌動物模型進行研究確定了腫瘤在“統治者細胞”和“普通細胞”之外的等級制度，他們識別並對單個細胞進行了分類，這或許就能幫助他們理解每種單一細胞的用途，而分析大量的腫瘤細胞有時或許會掩蓋細胞的真實行爲。Yeo說道，我們能夠發現不同腫瘤類型之間複雜的細胞狀態譜，比如從幹細胞到初生細胞再到分化程度較高的細胞等，此外，依據腫瘤的譜系，有些細胞或許會表現出具有更高層次的細胞狀態，反之亦然。

本文研究結果非常重要，後期研究人員還將繼續深入研究來揭示這些特殊的細胞狀態如何促進腫瘤的生長以便研究者能利用組合性的藥物策略來靶向作用這些細胞；這或許有望幫助更多已經產生藥物耐受性的患者進行新型的治療。

5. Cancer Res: 納米科技結合免疫療法有助於治療乳腺癌

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1540

近日，由凱斯西儲大學醫學院的研究人員領導的一項研究通過將納米技術與免疫療法相結合，在對抗致命的轉移性乳腺癌方面取得長足的進步。

生物醫學工程學副教授Efstathios“ Stathis” Karathanasis指導了這項新技術的研發，通過將納米顆粒發送到體內以喚醒“冷”腫瘤，以便可以被免疫細胞定位和發揮中和作用。該團隊還包括來自克利夫蘭診所和杜克大學的研究人員。

Karathanasis說：“我們相信我們的工作表明納米技術與癌症免疫療法的結合蘊含了治療最難治療的轉移性癌症的內在希望。”

“我們的工作是設計一種能夠觸發腫瘤中抗原呈遞細胞激活的納米粒子。在幾周內，患者可以適應並識別和對抗癌症的T細胞。”

乳腺癌是美國女性死於癌症的第二大主要原因（僅次於皮膚癌），每年造成42,000多人死亡。Karathanasis說，轉移性癌細胞通常被認爲是隱形殺手，“使定時炸彈一直處於休眠狀態，直到它們變成無法治癒的腫瘤。”

隨着科學的不斷發展，免疫療法在爲癌症患者帶來新希望的同時，發揮效用的時間也在不斷縮短。Karathanasis大約二十年前開始研究納米技術來解決醫學問題，他已經設計出一種方法來使腫瘤告知其存在的先天免疫系統以及其他免疫治療發揮干預措施。

最初，當人體中出現腫瘤時，我們的免疫細胞應識別出該腫瘤併發出細胞以試圖“殺死敵人”並“記住”它，以便它們可以回來並在腫瘤復發的情況下再次殺死。但是當腫瘤適應了體內免疫環境後，就會處於被掩蓋的狀態，因此無法通過免疫系統監測發現。

對此，Karathanasis和他的團隊設計了一種納米顆粒，以“觸發腫瘤中的抗原呈遞細胞開始產生新的信號。

6. Cell Death & Dis：特殊蛋白或會促進乳腺癌不斷惡化

DOI: 10.1038/s41419-020-2654-2

此前，來自阿爾伯塔大學等機構的科學家們通過研究發現了一種與乳腺癌患者預後較差直接相關的蛋白，自那時候開始他們就想知道其中的原因，近日，研究人員就通過研究揭示了特定乳腺癌發生的分子機制，相關研究結果刊登在國際雜誌Cell Death and Disease上，或有望後期幫助科學家們開發出新型乳腺癌療法。

研究者表示，這種名爲BCL-2“互作殺手”（BIK）的特殊蛋白或與乳腺癌患者疾病復發直接相關，而問題的根源或許在於細胞凋亡的“自毀”過程；當細胞破壞程序被誘發及細胞開始發生死亡時，人類機體的細胞就會經歷有規律的細胞凋亡過程，正常情況下細胞的死亡程序會運行到完成，並會誘發細胞自身的DNA損傷嚴重到細胞能夠殺死自己，而這是癌細胞所期望得到的結果。

但在ER陽性的乳腺癌中（即癌細胞對雌激素能夠產生反應的乳腺癌），當BIK被誘發表達時，細胞凋亡的流程並不能完全完成，而是會經歷所謂的“細胞凋亡失敗”，即細胞的DNA被破壞到形成突變的程度，從而就會使得癌細胞更具攻擊性。研究者Goping說道，攜帶DNA損傷的細胞隨後就會設法自我修復，並且會轉變成爲一個更壞的對手，因爲其攜帶有特殊的突變；這些突變會賦予其做任何想做的事情，而且還能逃避療法的攻擊，或者轉移到適合其生存的環境中去。

下一步研究人員計劃繼續深入研究BIK，並且尋找更多信息來闡明其在細胞凋亡過程中到底如何發揮作用，隨着對這一過程進行更深入的研究和分析，研究人員希望後期能夠尋找到其它新型療法來治療ER陽性的乳腺癌患者。

7. npj Precis Oncol：蜜蜂毒素可用於殺傷惡性乳腺癌細胞

DOI: 10.1038/s41698-020-00129-0

根據最近發表在《Precision Oncology》雜誌上的一項研究，哈里·珀金斯醫學研究所和西澳大利亞大學的Ciara Duffy博士使用來自珀斯西澳大利亞州，愛爾蘭和英格蘭的312株蜜蜂和大黃蜂的毒液，測試了毒液對乳腺癌臨牀亞型的影響。結果表明，蜜蜂毒液能夠有效殺傷三陰性乳腺癌和高表達HER2的乳腺癌細胞。

Duffy博士說，這項研究的目的是研究蜜蜂毒液和一種蜂毒素成分對不同類型乳腺癌細胞的抗癌特性。 “我們在蜜蜂毒液中測試了一種極小的帶正電的肽，稱爲蜂毒肽，我們可以合成該肽，並發現合成產物能夠有效重現蜜蜂毒液的大部分抗癌作用。”

“我們發現蜜蜂毒液和蜂毒肽均顯著地，選擇性地迅速地降低了三陰性乳腺癌和富含HER2的乳腺癌細胞的活力。特定濃度的蜜蜂毒液可以誘導100％的癌細胞死亡，而對正常細胞的影響卻很小。此外，我們發現蜂毒肽可以在60分鐘內完全破壞癌細胞膜。”

蜜蜂毒液中的蜂毒素也有另一個顯著的效果。在20分鐘內，蜂毒肽能夠減少癌細胞生長和細胞分裂所必需的化學信號。

“蜂毒肽通過抑制三陰性乳腺癌中通常過表達的受體（表皮生長因子受體）的活化來調節乳腺癌細胞中的信號傳導，並抑制富含HER2的乳腺癌中過表達的HER2的活化。重要的是，這項研究表明蜂毒肽如何幹擾乳腺癌細胞內的信號通路以減少細胞複製。它提供了一個絕佳的例子，說明天然化合物可用於治療人類疾病。”

8. Sci Trans Med：新研究可阻斷乳腺癌細胞向大腦轉移

stm.sciencemag.org/lookup/doi/ … scitranslmed.aax2879

當乳腺癌擴散到大腦時，會導致嚴峻的後果，患者通常只有六個月的生命。臨牀統計表明，HER2陽性乳腺癌女性在多達55％的病例中傾向於發生腦轉移。針對腦轉移的乳腺癌細胞，目前化學療法藥物通常無效，因爲它們無法穿越血腦屏障。

一項新的研究報告稱，針對小鼠大腦中的乳腺癌腫瘤的一種新的聯合療法能夠顯著減小腫瘤的大小並提高了存活率。有大約75％患有乳腺癌腦轉移的小鼠在治療後可以達到完全治癒。

主要研究作者，西北大學芬伯格醫學院神經外科教授，西北醫學神經外科教授Maciej Lesniak博士說：“我們開發的新型聯合療法可以跨越血腦屏障，並顯著提高了生存率。”

該論文於8月26日在《Science Translational Medicine》雜誌上發表。

兩種藥物分別是微管蛋白抑制劑vinorelbine（已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准，可在臨牀上使用）和溴抑制劑I-BET-762（FDA已批准用於臨牀試驗）。溴抑制劑會增加腦轉移乳腺癌細胞中βIII-微管蛋白的表達，進而能夠被vinorelbine選擇性殺傷。

Lesniak說：“我們工作的發現爲臨牀試驗奠定了基礎，在乳腺癌試驗中，乳腺癌腦轉移患者可以用這兩種藥物聯合治療。這將爲被排除在臨牀試驗之外的患有乳腺癌腦轉移的患者提供從新療法中獲益的機會。”

乳腺癌會擴散到其他器官，例如腦，肺和骨骼。乳腺癌向大腦的轉移通常情況下被認爲是一種絕症。文章作者，神經外科研究副研究員Deepak Kanojia說，目前尚缺乏針對乳腺癌腦轉移的靶向療法。 “由於腦轉移的患者預後差，生存期短，因此經常被排除在臨牀試驗之外。常規的全身療法，如Herceptin，不能有效地穿過血腦屏障，對腦轉移沒有益處。”

9. Breast Cancer：關鍵分子導致惡性乳腺癌的發生

DOI: 10.1007/s12282-020-01123-x

乳腺癌是全世界女性中最常見的癌症。根據癌細胞表面上存在的細胞受體分子的組合，乳腺癌可分爲三種類型：Luminal A，Luminal B和HER2 +。此外，還存在第四種乳腺癌，即三陰性乳腺癌（TNBC），這類型乳腺癌沒有上述三種受體中的任何一種，因此對標準治療無反應，並且其預後通常比其他類型的乳腺癌差。

北海道大學遺傳醫學研究所（IGM）的一組科學家最近發現，白細胞介素34（IL-34）與三陰性乳腺癌之間存在聯繫，作者證明IL-34可用於評估TNBC患者的預後。他們的發現發表在專業雜誌《Breast Cancer》上。

衆所周知，IL-34與肺癌和肝癌的不良預後密切相關。因此，科學家決定確定IL-34與TNBC之間的關係。

作者對來自1083名乳腺癌患者的數據進行了統計分析，研究了IL-34與每種癌症之間的相關性。他們發現TNBC與高水平的IL-34相關。當他們研究IL-34對預後的影響時，他們發現高IL-34水平的TNBC患者的預後很差。

爲了證明這種關係可以在實驗室中複製，在小鼠模型中進行了實驗。科學家們比較了兩種細胞系的生長和發育，除了表達的IL-34水平相同外，一種細胞系表達高水平的IL-34，而另一種細胞表達低水平。在細胞培養中，細胞系之間沒有觀察到差異。然而，一旦被導入小鼠體內，表達高水平IL-34的細胞就會導致腫瘤的快速生長。他們發現，IL-34通過保護腫瘤免受巨噬細胞的侵襲，促進了腫瘤生長有利環境的產生。

文章作者，IGM免疫學系主任Ken-ichiro Seino教授說：“目前化學療法是治療TNBC的唯一可靠方法，但是患者經常發展出對化學療法的抵抗力。我們的發現表明，IL-34是靶向癌症治療的潛在分子靶標。”

10. Nat Commun: 精準醫療助力三陰性乳腺癌的治療

DOI: 10.1038/s41467-020-18020-8

近日，來自Princess Margaret的研究者們研究了癌細胞新陳代謝的變化特徵，並試圖利用這些分子變化幫助他們開發精確的藥物。

三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種高度侵襲性亞型，佔乳腺癌病例的15-20％，但佔乳腺癌總死亡人數的25％。此外，與受體陽性的癌症亞型相比，它在診斷後的五年內具有較高的轉移率，並且總生存率較差。

資深科學家Mathieu Lupien博士說：“這種疾病沒有精確的藥物，因此患者不得不接受化學療法。起初化療對某些患者有效，但是診斷後的五年內，將近四分之一的患者復發，許多患者發展爲化療耐藥性腫瘤。

“這些統計數據意味着我們必須增進對這種癌症發展的分子基礎的瞭解，以發現有效，精確的藥物靶標，以確定哪些患者最有可能從這種療法中受益最大。”