#癌症#

這幾年PD-1抑制劑非常火爆，各種臨牀試驗的開展、衆多病例的報道，PD-1類免疫製劑似乎成爲一種神藥，能夠治療各類晚期癌症，包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛星高度不穩定（MSI-H）的實體瘤。

PD-1到底是什麼，爲什麼有如此大的吸引力，它適合什麼樣的腫瘤患者呢？國內有什麼？

PD-1是什麼？

PD-1/PD-L1免疫療法是目前備受矚目的、引領世界癌症治療的重大變革，原理是通過充分調動人體自身的免疫系統與癌症作鬥爭。

人體是一個複雜而完美運作的機體，有自己的防禦體系，可以識別並殺死不良分子。

癌症細胞是由於機體正常細胞發生某些基因改變而不受機體調控的細胞，可以迅速生長並轉移到身體其他部位，產生有害物質，破壞正常組織器官，威脅生命。

正是因爲細胞表面重要免疫檢查點的改變，癌細胞才逃過了免疫系統的法眼，變得肆無忌憚，轉移擴散。

免疫系統是人體的防禦系統，非常複雜。

就PD-1/PD-L1而言，PD-1在免疫細胞T淋巴結細胞和其他細胞表面, PD-L1表達在腫瘤細胞和其他細胞上。他們相當於鎖鼻和鎖的關係，當腫瘤細胞表面的PD-L1找到T細胞表面的PD-1或者B7-1，就鎖上了免疫系統抗擊癌症的這扇門……

從科學家找到打開這扇防禦之門的鑰匙，到醫生證實臨牀療效，經過多家臨牀試驗的艱難探索，終於該類藥物批准上市。

部分腫瘤晚期患者獲得症狀緩解、控制進展、甚至延長總生存。但並不是所有腫瘤晚期患者都有這樣的幸運。

什麼情況下適用？

這就要再回到PD-1/PD-L1在人體內的分佈和作用的問題。

簡言之，PD-1表達在多種細胞表面，不僅維持促進免疫系統的成熟、維持免疫防禦功能，還能保護自身器官不被免疫系統攻擊。

而發揮抗腫瘤的關鍵在於，PD-L1不只表達在腫瘤細胞表面，其他細胞也有，那麼究竟是腫瘤的PD-L1作用大還是機體自身的PD-L1作用大呢？目前存在很多爭議，並沒有完全研究透徹。

而免疫系統的調動也會對自身細胞產生一些損害，發生一些副反應，可謂“殺敵一千自損八百”，所以在臨牀中選擇適用人羣時會有一些限制條件。

圖2 Padmanee Sharma，CELL，2017

臨牀應用適應症的篩選需要考慮的問題

腫瘤中PD-L1的表達預測

尤其胃癌患者，PD-L1陽性患者接受PD-1治療的客觀緩解率達到50.0%，但並不意味着PD-L1的表達可以當作絕對指標(高表達：PD-L1≥50, 表達：PD-L1≥1%, 不表達PD-L1<1%)。事實上在腎癌和膀胱癌中，PD-L1和抗體效果根本沒聯繫。

可以通過病理組織切片免疫組化檢測獲得。

2. 高微衛星不穩定性檢測

微衛星是人體基因中的一小段DNA片段，DNA的造成單位鹼基對可能發生錯位或丟失等，即微衛星的不穩定性，常出現在腫瘤中，稱爲MSI-H。

通過病理組織切片或者外周血基因檢測法檢測獲得。

消化道腫瘤中有效率達到50%甚至更高。在一項胃癌的研究中，7例MSI-H患者接受PD-1治療，6例達到客觀緩解。

3. 腫瘤的突變量(tumor mutational burden，TMB)

即腫瘤突變負荷。表示每百萬鹼基中發生錯誤的數量。高TMB意味着較高的新抗原水平，有助於免疫系統抗擊腫瘤。

新英格蘭雜誌和臨牀腫瘤雜誌都有臨牀研究證實TMB越高，接受PD-1治療效果越好、生存期越長。（高：TMB>20突變/百萬鹼基，低：TMB<10突變/百萬鹼基）

腫瘤內基因突變量越高，抗體效果往往越好，治療有效率爲25.2%-38.6%。

通過病理組織切片或者外周血用基因檢測法可以獲得結果。

4. 腫瘤浸潤淋巴細胞檢測（TIL）

通過病理組織切片免疫組化CD3\CD4\CD8染色可得到腫瘤組織中淋巴細胞浸潤比例，比例越高，PD-1抑制劑療效越好。也可以通過CT成像技術評估免疫細胞水平，通過算法給圖像評分。

5. 中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）

通過血常規獲得中性粒細胞與其他淋巴細胞計數的比值，是全身炎症反應的標誌物，預測化療和分子靶向治療效果的標誌物，比例低的患者無進展生存和總生存較長。

目前有多項證據表明，NLR<3的患者接受Opdivo療效更好。

目前國內有哪些藥？

目前全球上市的免疫檢查點抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑

藥物副反應

副作用總體小於傳統放化療，30%的發生率。

主要有類似於流感症狀，發熱乏力頭暈肌肉痠痛嗜睡等；另外也有5-10%概率出現嚴重的免疫相關炎症，包括甲狀腺炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性心肌炎等。

及時發現對症進行處理問題不大，但是晚期患者一般基礎狀況較差，耐受力不好，副反應嚴重者不應勉強用藥，否則危及生命。

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