肝細胞癌的異質性非常強，通過基因檢測，肝腫瘤病竈的不同位置的組織測序結果往往完全不同。這就導致很難找到一個主效的驅動基因來研發藥物。

因此，針對肝細胞癌的藥物都是多靶點抗血管生成靶向藥，如索拉菲尼、樂伐替尼等。

另一方面，得益於PD-1抑制劑熱火朝天的勢頭，很多臨牀專家將PD-1瞄向肝細胞癌的治療。由於PD-1單藥有效率較低，因此大家就想到用PD-1聯合肝細胞癌靶向藥物進行治療。

曾有患者罹患巨大肝細胞癌而無藥可用，在嘗試將PD-1、樂伐替尼和來那度胺聯合使用之後，佔位達四分之三的巨大型肝細胞癌被消滅了。

通過PD-1與抗血管生成靶向藥聯合治療肝癌，一時間被大家重視起來，積極地開展了臨牀研究。

最近，發佈了一項II期臨牀研究，講述的是PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌的研究。一起來看研究的數據，以及給我們的啓示。

一、兩個比一個好，一線和二線治療皆有效

這一研究招募的晚期肝癌分爲兩種情況，一種是從未接受過治療的晚期肝癌；另外一種是靶向治療無效或不耐受的晚期肝癌。這兩種肝癌患者分別在一線和二線治療時使用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼。

患者使用藥物的劑量如下：

1. 卡瑞利珠單抗：如果體重大於50公斤，則每2周使用200毫克卡瑞利珠單抗；如果體重小於50公斤，則每公斤體重使用3毫克卡瑞利珠單抗。

2. 阿帕替尼：每天口服250毫克。

圖1 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療肝癌的療效數據

截止到2020年1月10日，一線治療的應答率爲34.3%，70個人中有24人有效果。二線治療的應答率爲22.5%，120個人中有27人有治療效果。一線使用的該方案的患者治療應答率顯著更高。

圖2 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌的療效數據

在無進展生存期方面，一線和二線患者的中位無進展生存期分別爲5.7個月和5.5個月。生存期超過一年的比例分別爲74.7%和68.2%，相差不是很大。也就是說只要是產生了效果，原則上獲益程度是差不多的。

圖3 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療肝癌

聯合用藥的不良反應是一個很受關注的問題，190個用藥患者中，有147人出現了三級以上的治療相關的不良反應，佔比爲77.4%。最爲常見的不良反應有高血壓（佔比34.2%），有55位患者發生了嚴重的治療相關的不良事件，佔比爲28.9%，其中有2名患者因治療而去世。所以，聯合用藥的安全性一定要格外小心。

從治療數據來看，兩個藥物應該是產生了一定協同，這也給了晚期肝細胞癌患者一個新的選擇。

二、登臺肝癌一線治療？先等OS數據

在晚期肝細胞癌的治療上，有兩個明星藥物，分別爲侖伐替尼和索拉菲尼。最近的III期臨牀研究表明，用於晚期肝癌的一線治療，侖伐替尼和索拉菲尼的中位無進展生存時間分別爲7.4個月和3.7個月。中位總生存期分別爲13.6個月和12.3個月。

可見，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療肝癌的無進展生存期是不如侖伐替尼的。

可能是因爲阿帕替尼只有VEGFR2一個靶點，但是侖伐替尼具有多個靶點。再或者，卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼會是什麼結果，這個就不好設想了。

但是有一個特點是，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的中位總生存期還沒到，這也體現出了免疫治療的特點，一旦其效果可能就持續時間很長。因此如果對比總生存期的改善，或者卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼有可能會躋身肝癌的一線治療。

圖4、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療肝癌總生存期

如上圖所示，如果根據出現腫瘤病竈消失或縮小超過30%的患者來分析總生存期情況（CR+PR狀態），可以看到總生存期曲線就像是一條直線一樣往後延伸。一線和二線用藥的生存期超過一年的比例分別是91.7%和100%。

這些病人的中位總生存期達到3年，也是有可能的，如果實現就可能比單藥靶向藥物的OS數據翻了3倍，因此對比總生存期OS數據，PD-1聯合抗血管生成的藥物是肯定比單藥靶向藥物要好。

這裏就有一個問題，如何讓晚期肝癌患者使用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療有效呢？這個問題癌度將會做文獻調研，繼續爲大家做進一步報道。

總之，這個臨牀試驗的數據，給到我們很多啓示，如果PD-1聯合抗血管生成靶向藥治療肝癌有效，則後續的路就好走。

至於是否有什麼標誌物或能否有什麼訣竅讓治療有效，目前還沒數據。

最後提示大家，PD-1和其他藥物聯合治療的不良反應是比較高的，一定要在臨牀醫生的指導下使用，一定要謹慎再謹慎。抗癌是一個很長的慢跑。

聲明：本資料中所涉及的信息僅供參考，請遵循醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。

來源

JianmingXu.et.al.Clin.Cancer.Res2020.Oct21;clincanres.2571.2020.