肥胖增加大脑中神经酰胺水平,调控交感神经刺激卵巢,导致性早熟

来源：奇点网

儿童时期是重要的发育时期，在这个时期中出现问题可能会影响之后成人阶段的健康，例如儿童肥胖就与成年后的肥胖及心血管疾病等风险增加有关。

不但如此，儿童肥胖还和性早熟，也就是青春期提前有关，在女孩子中尤为明显。性早熟的小朋友可能会面临暂时性的加速长高，但比其他小朋友更早停止生长，导致成年时的身高较同龄人平均身高要差一些，而且性早熟的女孩子第二性征迅速发育，可能会增加她们遭受霸凌的风险。

虽然儿童肥胖已经被纳入性早熟的风险因素之中，但这其中的机制还不明确。最近《细胞·代谢》上的一项研究发现，肥胖会增加下丘脑中神经酰胺的水平，通过调节交感神经，刺激卵巢，导致性早熟。

之前的小鼠研究发现，早期营养过剩诱导的性成熟提前主要归因于下丘脑神经通路的变化，下丘脑中一类多肽类激素kisspeptin或它的编码基因kiss1的表达增加与雌性小鼠阴道开口提前有关，阴道开口是雌性小鼠性成熟的主要标志。

营养过剩通常伴随食源性的肥胖，下丘脑中的神经酰胺是调节与食欲有关的瘦素和ghrelin激素的重要信号分子。在成年小鼠中，高脂饮食诱导的肥胖会导致神经酰胺水平增加。这些发现让研究人员猜测，下丘脑中神经酰胺及其相关信号通路或许也在肥胖未成年的性早熟中发挥着重要作用。

这次，研究人员先检测了早期营养过剩的青春期雌性大鼠下丘脑中神经酰胺的水平，发现共有12种不同的种类水平显著升高。他们通过侧脑室注射的方法，对神经酰胺的合成进行慢性刺激，发现注射神经酰胺前体CER：C6会导致大鼠性早熟的发生。

这些大鼠初次阴道开口和发情的时间都提前了，出生后35天（一般情况下雌鼠在这个阶段性成熟）时的排卵量更高。

反之，给大鼠注射抑制神经酰胺合成的抑制剂多球壳菌素，则推迟了大鼠的初次阴道开口和发情时间。这说明，神经酰胺的合成途径调控着大鼠的性成熟。

雌鼠初次阴道开口（左）和发情（右）时间的对比，白色为对照组，浅蓝色为性早熟组，深蓝色为多球壳菌素组

神经酰胺的下一级调控是谁？前面我们提到过一个和性成熟有关的关键激素，kisspeptin，在慢性营养不良的雌鼠模型中，它们的kisspeptin水平较低，性成熟时间也相对推迟，直接脑内注射kisspeptin的治疗大约逆转了60%的性晚熟，而给这些雌鼠注射多球壳菌素的话，即使注射kisspeptin也无法改变性晚熟的结局。

由此，神经酰胺-kisspeptin这条途径就连接上了，kisspeptin能刺激促性腺激素释放激素的释放，诱导促性腺激素的分泌，直接影响着性激素的生成和生殖细胞的发育，但在这次的实验中，研究人员发现，多球壳菌素的使用并不会影响促性腺激素释放激素和促性腺激素等的分泌，这意味着，神经酰胺-kisspeptin还有其他的途径可选。

事实上，除了这个经典内分泌调节途径外，也有不少研究发现，卵巢功能直接受到神经的控制，尤其是下丘脑室旁核（PVN），可以将交感神经的信号传递至卵巢，这类通路对卵巢的成熟和功能也很重要。

因此，他们从这个角度出发，又进行新的探索。

在营养过剩的性早熟大鼠的PVN中，与神经酰胺合成有关的基因SPTLC1表达明显增加，神经酰胺水平当然也随之增加，且与被标记的交感神经活化有关，它们的卵巢中去甲肾上腺素及其代谢物水平增加，这是交感神经信号传递到卵巢中的证据。