孤獨症譜系障礙（ASD）是一組具有高度臨牀表型和遺傳病因異質性的神經發育障礙疾病。

近年來，大規模全外顯子組和全基因組測序研究發現了超過100個ASD高風險（高外顯率）候選基因。

這些基因的發現主要基於極爲罕見的變異（包括新發和遺傳的變異）。

由於鑑定的患者數目和表型數據的缺乏，絕大多數候選基因的臨牀顯著性不明，基因型與表型的關係也有待確定。

明確特定高外顯率基因的臨牀顯著性和基因型-表型關係對孤獨症譜系障礙的分子分型和精準診療尤爲重要，同時也非常具有挑戰性。

北京時間2020年11月6日凌晨0時，《美國人類遺傳學雜誌》（AJHG）在線發表了中南大學郭輝實驗室和夏昆實驗室合作完成的論文——“NCKAP1 Disruptive Variants Lead to a Neurodevelopmental Disorder with Core Features of Autism”。

該研究報道了一個由NCKAP1基因突變導致的新的ASD分子亞型。

研究人員首先對該團隊前期優化的58個孤獨症高風險候選基因在已發表的ASD全基因組測序數據中進行重新分析，發現了一個NCKAP1位於剪接位點附近的新發變異，並驗證了該變異影響NCKAP1的正常剪接。

通過大規模國際合作，研究人員在全球範圍內共發現了21個攜帶NCKAP1新發或遺傳變異的患者。對其中17個攜帶致病（pathogenic）或可能致病（likely pathogenic）變異的患者進行詳細的基因型-表型關聯分析發現，孤獨症、發育遲緩（語言和運動）以及認知或學習障礙是NCKAP1基因突變導致的最常見臨牀特徵，從臨牀遺傳學的角度定義了一個新的孤獨症譜系障礙的分子亞型。

研究人員接下來利用人腦轉錄組數據，發現NCKAP1在出生前和出生後的神經系統均高表達，提示NCKAP1對早期皮層發育和後期神經功能均具有重要作用。

通過對人腦發育早期階段的單細胞轉錄組數據分析，發現NCKAP1的表達主要富集在興奮性神經元，而在抑制性神經元中表達較低。提示NCKAP1對神經發育和功能的影響具有神經細胞類型特異性。

研究人員緊接着利用胚胎電轉技術對胚胎期小鼠大腦皮層神經元中Nckap1的表達進行敲低（NCKAP1致病變異多爲功能缺失型變異），發現Nckap1缺失可能導致神經元遷移加快。這些結果爲進一步理解NCKAP1參與神經發育和孤獨症發生的分子機制提供了依據。

這些結果爲進一步理解NCKAP1參與神經發育和孤獨症發生的分子機制提供了依據。

該研究的國際合作涉及來自全球8個國家19個地區的31個單位。中南大學爲論文第一單位，中南大學醫學遺傳學研究中心郭輝副研究員和博士生張秋萌爲論文第一作者，郭輝副研究員和中南大學湘雅醫學院夏昆研究員爲論文共同通訊作者。

研究受到國家自然科學基金、湖南省高層次人才支持計劃、中南大學創新驅動等計劃項目的資助。

夏昆課題組和郭輝課題組長期從事孤獨症的遺傳基礎和發病機制研究。通過10餘年的積累，建立了中國孤獨症臨牀遺傳資源樣本庫，在Sci Adv、Nat Commun、Mol Psychiatry、AJHG、Genet Med、Nat Genet、Nat Neurosci等雜誌發表一系列研究成果。

這些結果爲理解孤獨症特別是中國人羣孤獨症的遺傳結構和孤獨症的精準診療提供了重要科學依據。

原文作者：小柯生命

文章來源：本文來自小柯生命科學網博客。

原文鏈接：http://blog.sciencenet.cn/blog-3423233-1257270.html

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