來源：中國科學報

作者：任芳言

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對強迫症患者而言，這些行爲可能嚴重到無法控制，患者可能陷入焦慮、生活質量無法保證。認知靈活性減退是強迫症的核心症狀，患者固執且“不知變通”。而作爲全球第四大神經精神障礙，人們對強迫症的發病機制知之甚少。

近日，首都醫科大學研究團隊找到了一條與強迫症認知靈活減退相關的神經環路，在強迫症小鼠模型中明確了與“不知變通”有關的神經元。相關研究近日發表於《當代生物學》。

頑固不化的生理表現

先前大量研究表明，強迫症患者存在反轉學習障礙。論文通訊作者之一、首都醫科大學神經生物學系副教授雷慧萌告訴《中國科學報》，通過反轉學習測試，可以知道強迫症患者是否出現認知靈活性減退。

反轉學習測試即在患者已學會某種規則的情況下改變規則，觀察患者能否適應新變化。通常情況下，強迫症患者的表現更“固執”“不知變通”，適應新規則的時間更長。

之前，雷慧萌等人就發現，即便是處於靜息狀態下的強迫症模型小鼠，與普通小鼠相比，其眶額皮層的錐體神經元和抑制性中間神經元的活性也已經發生異常。

另外，大腦基底神經節之一的紋狀體與自動情緒反應和控制複雜行爲相關，也是強迫症病理生理學研究的關注區域。

眶額皮層的錐體神經元直接投射到紋狀體，是紋狀體的上游核團。在紋狀體中，大部分神經元都是中型多棘神經元。中型多棘神經元可細分爲不同亞型，其一是直接通路的中型多棘神經元（D1-MSN），可特異性表達I型多巴胺受體。

“之前的研究發現，D1-MSN可被獎賞激活，在獎賞介導的目的性學習中起重要作用。”雷慧萌說。

爲了進一步明確反轉學習的神經環路機制，研究團隊設計了一系列與獎賞有關的反轉學習行爲學實驗。

分不清丁香和檸檬

在此次新發表的研究中，研究團隊首先對強迫症小鼠模型和野生小鼠模型進行了氣味區分訓練。

訓練中，若小鼠聞到丁香味氣體後，在一定時間內作出反饋——舔舐出水口，並得到從中泵出的糖水作爲獎賞。而如果聞到檸檬味氣體後，小鼠舔舐出水口則不會得到獎賞。

反轉學習時，研究者會將丁香和檸檬兩種氣味與獎賞間的關係調換，小鼠獲得糖水獎賞的條件不再是聞到丁香的氣味後作出反應，而是聞到檸檬的氣味後作出反應。

論文第一作者、首都醫科大學博士生楊子成告訴《中國科學報》，通過光纖成像等方法，他們分別觀測並記錄了正常小鼠和強迫症小鼠在反轉學習過程中，不同腦區和不同類型神經元的功能活性變化。

他們發現，在反轉學習前，已經懂得如何獲得獎賞的正常小鼠聞到丁香氣味後，會在其眶額皮層錐體神經元和D1-MSN中激發較強的反應，進而引發尋求獎賞的行爲。D1-MSN也表現出對丁香氣味的反應偏好。

之後，在反轉學習早期，即使丁香的味道已經與獎賞無關，正常小鼠的眶額皮層錐體神經元對丁香氣味的反應仍然較強。

研究者認爲，這是由於小鼠腦內將不恰當的線索和獎賞相關聯，小鼠腦內的D1-MSN沒有產生對檸檬氣味的偏好，從而導致了行爲正確率降低。

此時，小鼠眶額皮層抑制性中間神經元會發揮抑制作用，糾正錐體神經元的錯誤關聯，幫助D1-MSN逐漸建立新的反應偏好。漸漸地，正常小鼠就能適應新規則：檸檬的味道才與獎賞相關。

而在強迫症小鼠中，研究者發現，反轉學習初期，其眶額皮層抑制性中間神經元發揮了較弱的抑制作用，這導致錐體神經元繼續將錯誤的氣味與獎賞相關聯，進而使得D1-MSN對新規則的反應偏好倒置得更嚴重，最終導致小鼠反轉學習的速度更慢。

調控反轉學習速度

有趣的是，利用光遺傳學方法，研究者可以操縱小鼠特定腦區的神經元，直接影響小鼠反轉學習的速度。

比如，通過精準的光刺激，研究者可以人爲升高強迫症小鼠眶額皮層抑制性中間神經元的活性，這可以有效治療反轉學習障礙。而在正常小鼠中，人爲降低眶額皮層中間神經元的活性，可以引發反轉學習障礙。

通過一系列實驗，研究者建立了眶額皮層—紋狀體環路不同類型神經元活性異常與強迫症反轉學習障礙的直接因果關係。

他們發現，眶額皮層抑制性中間神經元在正常的反轉學習中起關鍵作用。其功能異常與強迫症反轉學習障礙的產生密切相關。

“這有利於縮小認知靈活性障礙治療的靶點範圍。”論文通訊作者之一、首都醫科大學基礎醫學院教授張晨表示，“接下來，我們會繼續尋找強迫症小鼠眶額皮層抑制性中間神經元活性異常降低的深層原因。”