作者：復旦大學附屬華山醫院主任藥師 李中東

今年年初，正在服用孟魯司特治療的哮喘兒童，家長們因爲一個消息緊張起來了。

2020年3月4日美國FDA對孟魯司特鈉（順爾寧）發佈了黑框警告，認爲哮喘和過敏治療藥孟魯司特鈉可能引起嚴重精神類不良反應，包括自殺風險，並建議限制孟魯司特在過敏性鼻炎中的使用。

這不是第一次警告，早在2009年，FDA就已要求在孟魯司特的藥品標籤上添加有關嚴重精神方面不良事件（包括自殺的念頭與行爲）的警示。

而最新研究表明，與皮質激素吸入劑相比，孟魯司特使用者出現需要接受門診治療的風險的確降低了。科學家們對此結果的解讀比較謹慎。因爲精神類併發症很常見，且絕大多數精神方面不良事件都發生於有既往精神類病史的患者中。

這是怎麼回事呢？作爲患者或家長如何判斷與取捨，用還是不用？用藥風險到底有多大？且聽聽下面藥師有話說。

孟魯司特是白三烯受體拮抗劑，可緩解支氣管炎症和痙攣狀態，改善肺功能。它適用於成人及兒童哮喘的預防和治療，也用於治療季節性和常年性過敏性鼻炎和過敏性鼻炎哮喘綜合症。

哮喘防治一線用藥，地位穩固

大家知道，孟魯司特不是激素類抗炎藥，但能特異性地抑制氣道中的半胱氨酰白三烯受體，改善氣道炎症，有效控制哮喘症狀，是指南推薦的哮喘治療和預防的一線用藥。除吸入皮質激素外，它是唯一可以單用長期控制哮喘的藥物。

孟魯司特鈉1998年2月在芬蘭和墨西哥首次上市，同年又在英國和美國上市，2002年在中國上市。市售的孟魯司特鈉有片劑、咀嚼片（2歲以上）和顆粒劑（1歲以上）3種，臨牀用於治療成人和（或）1歲以上兒童呼吸道過敏引起的咳嗽、過敏性鼻炎和喘息性哮喘，也可治療阿司匹林哮喘及運動性哮喘。

孟魯司特有改善哮喘病人肺功能、抑制氣道重塑和阻塞等作用，能較好控制大多數哮喘病人咳嗽症狀。但是部分反覆發作呼吸道感染的病人，單用孟魯司特難以有效抑制病情，易復發。因爲孟魯司特抗炎性介質作用單一，對頑固性病情控制不佳，常與作用機制不同的支氣管擴張劑或吸入性糖皮質激素（如布地奈德）合用，以發揮治療協同作用，也有助於降低後者給藥劑量。

此外，孟魯司特對哮喘合併過敏性鼻炎病人也有效，能減少氣道刺激引起的炎症物質，抑制變應原激發的氣道高反應。對二氧化硫、運動和冷空氣等刺激，以及花粉、毛屑等引起的炎症反應有抑制作用。

哮喘病人可睡前服用孟魯司特鈉，每日1次，成人每次10毫克，兒童每次4或5毫克。過敏性鼻炎病人可根據需要服藥。同時患有哮喘和過敏性鼻炎的病人每晚用藥1次。它可與食物同服或分開服用。無論在哮喘控制階段還是惡化時段，病人都要堅持服藥。

精神反應時有警示，風險可控

從國內外臨牀研究和應用來看，孟魯司特鈉的耐受性良好，不良反應也較輕微，發生率超過1%的病例也不多，主要爲口渴、腹痛、腹瀉、頭痛、運動機能亢奮、皮疹、溼疹樣皮炎等。

在2007~2009年間，加拿大、美國陸續收到孟魯司特引起病人行爲、情緒改變等精神異常的報告。經評估後，監管部門在其產品專論中添加了抑鬱症、自殺行爲和焦慮症的不良反應，並提出警告：一旦病人用藥後出現敵意行爲、精神病和自殺行爲等精神病學症狀，應考慮停藥，立即聯繫醫生或藥師。

2008年FDA發佈了“關於可能與孟魯司特鈉及其他白三烯受體拮抗劑相關的行爲/情緒改變調查”的信息，並於2009年兩次更新後，美國收到的相關病例報告數增長了7倍。近來，我國藥品監管部門也發出過類似通告，指出孟魯司特有增加人羣精神事件的風險，如抑鬱、夢魘、攻擊性等。至此，孟魯司特鈉引起病人精神系統反應受到了關注，並因多項研究顯示“孟魯司特可誘發患兒精神系統不良反應“而使關注熱度躥升。

上述通告發布後，生產企業修改了說明書中相關內容，但該藥物廣泛使用的現狀並沒有因此而改變。病人及家屬要清楚孟魯司特對精神健康的潛在風險，用藥後要嚴密觀察病人情緒或行爲變化，以確認是否出現了精神系統反應。此類反應主要表現爲，攻擊性行爲、焦慮、抑鬱、方向知覺喪失、注意力不集中、夜夢異常、幻覺、失眠、記憶損傷、精神運動過激(包括易激惹、煩躁不安和震顫)、夢遊、自殺念頭及行爲。

有學者對已完成的孟魯司特臨牀試驗進行回顧性分析，結果發現： 在精神系統反應方面，孟魯司特鈉與安慰劑之間並無統計學差異。換言之，服用孟魯司特鈉與不用孟魯司特鈉的人，出現精神系統反應的情況並沒有區別。

精神反應尤需關注，停藥可愈

2001至2012年國內孟魯司特鈉所致不良反應個案報道共11例，主要是過敏反應、腹瀉、頭痛、遺尿、排尿困難、膝關節疼痛、雙上肢震顫以及精神系統反應等，以皮膚損害較常見。

就孟魯司特鈉的精神系統反應而言，也是中外有別的。歐美等主要表現爲攻擊性強，發生率也較高，僅見於男性兒童，女性兒童無此表現。也有的表現爲焦慮、多動症等。國外報道的抑鬱、幻覺、自殺傾向等反應，國內尚無類似報道，這可能與人種及生活環境差異有關。

從孟魯司特鈉上市至2009年1月31日，加拿大共收到其引起自殺或自殘行爲的不良反應報告13例，其中8例在減小劑量或停用後反應減輕，1例再用藥又復發；另外還收到其引起抑鬱的報告29例，其中19例在停用或減少用量後反應減輕，4例再用藥後復發。

國內有報道稱，某院在2010~2013年間服用過孟魯司特的兒童1481例，有17例（10例年齡小於6歲）出現多種精神系統反應，如噩夢、失眠、攻擊性強、多動、焦慮，發生率1.15%。輕者14例，中度3例。反應發生在服藥後1周內15例。可喜的是，這17例病兒均在停藥後1周內恢復正常。我國兒童患者服用孟魯司特鈉後出現的精神系統反應以睡眠障礙如噩夢爲多見，反應多發生在用藥後1周內，程度輕微，停藥後恢復快。一般而言，孟魯司特不良反應的時間相關性較好。服用後，一般數天內即可出現不良反應，用藥時間較長出現不良反應的較少。

最新研究暖風拂面，謹慎樂觀

2020年9月1日路透社報道稱，與使用皮質激素吸入劑相比，哮喘患者服用孟魯司特後，出現精神類不良反應的風險並無增加。

作者指出，以往對該藥物相關不良事件的研究結果，既有分歧，也有侷限。此次研究表明，接受孟魯司特和皮質激素吸入劑治療的患者，因抑鬱或自我傷害而住院的發病率是類似的。與皮質激素吸入劑相比，孟魯司特使用者出現需要門診治療的風險降低了。

但人們也要知道，由於精神類併發症很常見，絕大多數精神類不良事件都發生在有既往精神類病史的患者中。有數據表明，與使用皮質激素吸入劑相比，有精神疾病史或精神類藥物用藥史在使用孟魯司特時因抑鬱症需門診就診的風險也是比較低的。但是，沒有精神類疾病史患者也並非風險就相對較低。耐人尋味的是，使用孟魯司特和皮質激素吸入劑的女性患者中均未出現自殺病例。

根據研究結果，可以粗略估計，每10萬人中有4人自殺。這一發病率與1999年至2015年期間美國女性患者自殺率相當，即每10萬名患者中有4~6人死亡。據此，可以說，孟魯司特鈉的安全性較好。儘管如此，用藥期間仍應關注其精神系統不良反應，尤其對兒童用藥者更要多加留意。

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