呼吸機相關肺炎（VAP）指的是機械通氣48小時後發生的肺炎，是ICU最常見的獲得性感染，發病率在5-40%之間不等。VAP會延長機械通氣時間和ICU住院時間，是病死率增加的獨立危險因素；據統計，伴有VAP的危重病人粗病死率是30-70%，而由VAP導致死亡的概率大概是10%。一旦考慮VAP，就必須要儘快尋找致病菌。VAP患者需要留取痰培養，但如何取樣仍有爭議。微生物診斷技術的改良會改變VAP診療模式，值得我們期待。預防VAP的手段多種多樣，但效果具有爭議。包含多種措施的bundle策略能夠改善預後，但這仍需進一步研究來明確。減少機械通氣時間、儘早拔管是預防VAP的基礎。對於大多數VAP病人來說，治療期限應當限定在7天之內。臨牀醫生應當每天評估病人病情，一旦藥敏結果回報，就要依據藥敏結果轉爲針對性抗感染治療。如果培養陰性，臨牀醫生應當考慮停用抗生素。

1.介紹

VAP指的是機械通氣48h後出現的肺實質感染，是ICU獲得性感染，是目前機械通氣患者最常見的感染之一。目前VAP診斷標準仍有爭議。VAP大大增加了患者的經濟負擔。本文嘗試闡述VAP的流行病學、診斷、預防、治療。本文沒有討論呼吸機相關的支氣管炎。

2.VAP的發病率

鑑於管理水平、病人類型、診斷標準的差異，VAP發病率波動很大，在5%-40%之間。北美VAP發病率很低，爲1-2.5例/1000機械通氣天數，歐洲發病率非常高，可達18.3例/1000機械通氣天數。VAP常常發生在機械通氣的5-9天。

據調查，近15年來，VAP發病率逐步降低。有研究發現VAP粗略的發病率已經變爲10%左右。

腫瘤患者VAP發病率較高，可達24.5例/1000機械通氣天數。外傷病人其次，爲17.8例/1000機械通氣天數，這可能和外傷引起免疫反應異常、昏迷患者更容易誤吸以及本身伴有肺挫裂傷有關。COPD患者因爲肌肉力量較弱（導致機械通氣時間延長）、微誤吸、細菌定植、機體免疫紊亂等因素，也具有較高的VAP發生率。ARDS患者VAP發生率約爲29%，如果接受ECMO治療，VAP發病率可增高至35%。年齡和VAP發生率之間並無顯著關聯。男性病人較女性病人更容易出現VAP。基礎疾病狀態（是否有基礎疾病比如COPD）和疾病嚴重程度和VAP關聯更密切。

3.VAP的預後

首先，VAP會延長機械通氣天數和ICU住院時間。

其次，VAP會不會增加病死率呢？目前相關研究結果各異。因爲不同病人獲得VAP的風險不同、機械通氣天數不同，計算VAP導致的病死率非常麻煩，偏倚較大。依據不同的算法，病死率會有所不同。有研究顯示其導致的全因病死率可高達50%。法國的一個研究表示，VAP導致的病死率實際上非常低，30天病死率可以低至1%，60天病死率可以低至1.5%。另一個研究發現，ARDS患者如果患有VAP那麼病死率是41.8%，如果沒有患有AVP那麼病死率是30.7%，但當調整算法之後，他們發現VAP並不增加病死率。一項前瞻性RCT研究顯示，在所有病種中VAP引起的病死率爲9%。通過meta分析綜合計算，VAP致死率爲13%，而且外科ICU、APACHE-II評分在20-29的、SAPS 2評分在35-58的患者，病死率更高。外傷患者、疾病較輕的患者、內科疾病患者VAP病死率較低。多重耐藥菌引起的VAP病死率比普通細菌要高。

總結來講，VAP會增加機械通氣天數、延長住院時間，但病死率是否增加取決於患者疾病嚴重程度、病種類型、細菌種類、計算方法等諸多情況。

4.VAP的病原微生物

引起VAP的病原微生物多種多樣，受到諸多因素影響，比如：機械通氣時間、ICU滯留時間、住院時間、抗生素暴露情況、當地ICU情況、當地流行病學等。

引起VAP常見的革蘭氏陰性菌包括：銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌菌屬。金黃色葡萄球菌是VAP最常見的革蘭氏陽性菌。厭氧菌所致的VAP比較罕見。

根據VAP出現的時間，可以分爲早髮型VAP和遲髮型VAP。早髮型VAP指的是住院2天之後、5天之內發生的VAP。這部分患者往往沒有接受抗生素治療、沒有基礎疾病，他們的VAP的病原菌多是非耐藥菌，比如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感的金葡菌、敏感的腸桿菌（大腸桿菌、肺克、粘致沙雷、變形桿菌）。晚髮型的VAP指的是住院5天之後出現的VAP（≥5天）。晚髮型VAP和高危因素患者的VAP（長期抗生素暴露、免疫力低下、長期住院、導管較多等）常常會是多重耐藥菌感染（MDR）。有一些早髮型VAP患者也會是多重耐藥菌感染，這時候他們往往在住院前的90天內接受了抗生素治療。MDR感染的危險因素還有：MDR感染或定植病史、腎臟替代、感染性休克、ARDS等。如果當地容易出現MDR，那麼當地的環境也應當被當作是一個危險因素。

目前，腸桿菌科有很多都會產超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）或/和AmpC酶，對三代、四代頭孢耐藥。而且，越來越多的腸桿菌科產碳青黴烯酶。病原微生物中，銅綠假單胞菌的比例在升高。導致VAP的鮑曼不動桿菌中有二分之一到三分之二是耐碳青黴烯的。隨着多粘菌素使用越來越廣，其耐藥性也在增加。而且，VAP可以由多種病原菌引起，使得治療非常困難、複雜。

一般來講，真菌很少引起VAP。引起VAP的真菌中，白假絲酵母菌最爲常見，其定植在下呼吸道會影響27%的機械通氣患者，使得這部分患者更容易出現細菌感，但這仍需進一步的論證。麴黴中的煙麴黴也有可能會引起晚髮型VAP，尤其是對於那些有流感病史的患者。

此外，一些病毒比如流感病毒、呼吸道合胞病毒等，也可以引起VAP。單純皰疹病毒和鉅細胞病毒在免疫功能健全、免疫功能受損的患者身上都可以引起病毒性肺炎。單純皰疹病毒比例可高達21%，鉅細胞病毒比例在20-30%之間（尤其是對於那些多器官功能障礙、ICU住院超長的患者來說，比例會進一步增加）。如果反覆培養陰性但臨牀症狀仍舊惡化，就要考慮病毒感染可能。

5.VAP的發病機制

VAP的機制主要有:1.口咽部微生物遷徙入肺；2.含有微生物的胃液誤吸；3.吸入含有微生物的顆粒物；4.遠處感染竈的遷徙如血流感染入肺。

6.VAP的診斷

VAP的診斷需要基於兩個方面：1.病史（機械通氣48小時以上，具備危險因素）、體格檢查、X線；2.明確感染的病原微生物。VAP診斷的金標準是組織病理學有炎症反應和肺活檢組織培養微生物陽性，但次標準臨牀難以實現，臨牀上更多的是採用臨牀診斷。

臨牀診斷VAP需要考慮以下3點：1.臨牀懷疑VAP；2.出現新發的或進展性的、持續性的影像學改變；3.下呼吸道標本培養陽性。

也就是說，臨牀診斷VAP需要首先尋找支持證據，懷疑患者是否有VAP。一些臨牀表現可以用來佐證VAP，比如：發熱、白細胞升高、氧合下降，但僅僅具備這些是不足夠的。一些評分系統可以用來提高VAP診斷的準確性，最常用的就是CPIS評分（Clinical Pulmonary Infection Score，臨牀肺部感染評分標準），它包含6個方面：體溫、白細胞、氣道分泌物、氧合、影像學和氣道分泌物培養；如果患者評分＞6分，那麼就要考慮存在VAP。有人將CPIS評分簡化，僅僅包括：體溫、白細胞、氣道分泌物、氧合指數和X線表現，如果評分≥5分，就考慮VAP。但是需要知道的是，這個評分特異性不高，研究顯示，使用這個評分診斷VAP會增加抗生素的使用劑量，因此指南不再推薦使用這個評分。

表格:CPIS評分

表格：簡化CPIS評分

想要診斷VAP，至少需要懷疑患者存在感染，那麼患者就至少需要滿足以下條件中的2個：新發的發熱、氣道膿性分泌物、白細胞增多或減少、分鐘通氣量增加、氧合指數下降、需要血管活藥物維持血壓。這些症狀其實也不典型，肺水腫、肺挫裂傷、肺出血、痰液堵塞、肺不張、肺血栓等也會出現這些症狀。

其次，影像學上需要有改變。幾乎所有的VAP診斷標準都會包含影像學改變，也就是新發或進展性、持續性的肺滲出性改變，但需要知道的是X線既不敏感也不特異，相比之下，CT的敏感性更高。至於使用肺部超聲來診斷VAP，就更需要研究來明確了。

圖示：左側X線陰性，但右側CT陽性

圖示：甲流白肺上，X線無法診斷VAP

7.VAP的微生物學診斷

歐洲指南建議在抗生素使用之前留取遠端氣道標本並進行定量培養。如果在抗生素之後留取標本，那麼陽性率就會大打折扣。遠端氣道分泌物培養特異性更高，能夠減少抗生素的暴露。

定量培養需要確定閾值，如果培養結果超過閾值，那麼就可以考慮VAP。保護性毛刷分泌物定量培養閾值是1000cfu/ml；支氣管肺泡灌洗液標準是10000cfu/ml；氣道抽吸分泌物閾值是100000cfu/ml。

直接鏡檢和革蘭染色在病原微生物診斷中的作用具有爭議。美國指南指出，如果革蘭染色能夠發現大量的細菌，可以幫助診斷VAP，但如果革蘭染色沒有發現細菌是無法排除VAP的，仍然需要進一步等待培養結果。

如何留取標本也是個問題。可以使用支氣管鏡進行操作，比如支氣管鏡檢、支氣管肺泡灌洗（BAL）、保護性毛刷（PSB）、肺活檢。

支氣管鏡檢過程中需要注意避免1.低氧血癥2.氣壓傷3.出血；同時，也需要考慮支氣管鏡的費用問題以及患者意願。支氣管鏡檢獲得標本後進行定量培養可以增加特異性，獲取的標本可以進行其他的化驗。吸痰所獲取的上氣道定量培養容易存在污染，引起過度診斷，從而導致抗生素過度使用，但操作起來更加容易、併發症更少、費用也更低。奇怪的是，一例meta分析並沒有發現下呼吸道分泌物培養和近端氣道分泌物培養帶來的臨牀結果上的差異。

定量培養陰性的時候是否需要進行抗感染治療呢？IDSA/ATS協會建議，如果患者病情尚穩定且培養陰性，這時候可以不使用抗生素。

有時候患者在留取培養之前已經使用了抗生素，這時候患者的培養陰性的可能性很大。這時候如果對患者使用7天抗生素療法，就會增加抗生素暴露、誘導耐藥。因此，在使用抗生素48-72小時的時候，建議再次評估患者病情。如果患者病情穩定，且感染概率不大，就應當停用抗生素。如果48-72小時的時候，患者的降鈣素原（PCT）＜0.5ng/ml或者降低超過80%(相比於峯值)，也可以停用抗生素。如果患者因爲其他原因接受了抗生素治療48小時，這時候留取了痰培養且痰培養爲陰性，那麼就不要考慮患者存在VAP，抗生素的使用情況不需要考慮肺部問題，而應當結合整體臨牀情況，考慮是否存在其他問題諸如腹腔感染、血流感染。

近年來，分子生物學技術突飛猛進，給微生物診斷帶來了新思路。PCR技術可以幫助鑑別一部分的病原菌和特定的耐藥性，比如MRSA。這項技術目前已經越來越多的被應用。最近已經開始有人對支氣管鏡取得的標本進行處理，然後進行PCR。這項技術可以幫助鑑別VAP的病原菌，但不同公司提供的不同技術之間有所不同。這些新技術明顯能夠縮短病原菌的診斷時間，一般來講，只需要4-5小時。這項技術的弊端就是假陽性。一些細菌是定植的，而不是致病的；一些細菌數量不多，並沒有達到致病程度，但這項技術都可以將這些病菌檢測出來。如何判斷結果，就成了一個問題。

8.VAP的預防

VAP的預防不是那麼簡單。之前推斷的、可能會降低VAP發病率的方式目前受到了諸多挑戰。

抬高牀頭是預防VAP最爲常見的方法。meta分析發現抬高牀頭能夠降低VAP發生率，但對於病原微生物確認、其他臨牀指標來講作用不大。洗必泰口腔護理、應激性潰瘍防治似乎對VAP並沒有作用。選擇性口腔和消化道去污有效性也受到質疑，有研究表明這種方式能夠降低病死率，這種方法在荷蘭應用較爲廣泛，但在其他地方應用很少。

應激性潰瘍防治會增加VAP發生率，但這仍有爭議，仍需要研究來進一步明確。聲門下吸引技術能夠降低VAP，但也不能縮短機械通氣時間。每8小時監測一次氣囊壓力也不能防治VAP、降低住院時間、降低病死率；如果有氣囊壓力自動監測系統，那麼VAP發生率就會降低。益生菌能夠通過穩定腸道菌羣等方式來減少VAP的發生。但其有效性仍有爭議，目前大型多中心研究正在進行中。

總結來說，目前預防VAP的方法都有爭議，想要避免VAP，最佳的方式就是儘早拔管、縮短機械通氣天數，使用高流量吸氧或無創通氣來替代機械通氣。在機械通氣過程中，使用淺鎮靜方式、儘量保留自主呼吸、儘早康復鍛鍊，這都能縮短機械通氣時間，是預防VAP最佳的方法。

9.VAP的治療

靜脈抗生素是治療VAP的基石，但臨牀醫生需要避免無效的治療；不恰當的抗生素應用會增加病死率。在治療VAP的時候，還需要儘量避免廣譜抗生素的應用，因爲其會誘導耐藥。因此，VAP的治療就包含兩個方面：1.經驗性治療，這需要考慮患者疾病的嚴重程度、可疑病原菌、MDR危險因素等；2.針對性治療，這時候需要避免抗生素的過度使用。

啓動抗生素治療需要考慮以下四個方面：1.疾病嚴重程度；2.基礎疾病情況；3.MDR危險因素；4.當地病原微生物種類。MDR危險因素包括：1.當地MDR流行較廣；2.90天內有過抗生素使用情況；3.住院≥5天；4.感染性休克；5.ARDS；6.腎臟替代治療；7.MDR定植史。對於早髮型VAP且患者沒有免疫缺陷和MDR高危因素，單藥治療即可（非假單胞菌性三代頭孢）。否則，可以使用廣譜的β內酰胺抗生素並具有抗銅綠假單胞菌、ESBL陽性的腸桿菌的藥物，比如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦鈉或碳青黴烯，並需要聯合其他非β內酰胺抗假單胞菌活性藥物比如氨基糖苷類（阿米卡星、妥布黴素）、氟喹諾酮類（左氧氟沙星、環丙沙星）。

IDSA/ATS建議對於MRSA流行地區或90天內接受過抗生素治療的VAP患者，在初始治療的時候覆蓋MRSA。如何定義MRSA流行呢？美國指南指的是流行超過20%，而歐洲指南指的是流行超過25%。即便如此，一項研究仍然發現，MRSA導致的VAP比例其實很低。

圖示：VAP常用藥物

圖示:VAP經驗性藥物選擇

當培養陰性的時候，就需要考慮是否有病原菌，如果沒有，就要停用抗生素；一旦病原菌回報，就要轉爲針對性治療，儘量單藥治療。這時候如果沒有MRSA，就要停用萬古黴素。

10.抗生素霧化

目前抗生素霧化治療並不形成推薦，不可取代靜脈抗生素。需要知道的是，有一部分VAP患者會有菌血症（10%-20%），這時候霧化吸入抗生素效果很差。抗生素霧化只能是一種附屬治療方式，即便如此也不推薦抗生素霧化方案。只有當患者是超級耐藥菌感染（僅僅對多年菌素、氨基糖苷類藥物敏感）的時候，纔可以考慮使用抗生素霧化治療。有研究顯示，多年菌素靜脈使用同時霧化吸入，較單獨靜脈用藥，能夠起到較好的效果。這種使用方式，還需要進一步來明確其效果。

在治療過程中，還會有病毒激活，但預防性抗病毒治療的效果，未來仍需要進一步的試驗來論證。

11.治療時間

歐洲和美國指南都指出，針對VAP的抗生素療程應當不超過7天，包括鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌。對於免疫缺陷、肺膿腫、肺實變、壞死性肺炎的患者，可以適當延長抗生素時長。可以依據PCT情況，來指導抗生素的使用。

本文來自慢慢學重症，作者我有一隻去甲腎。

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