作爲中國首家眼科基因藥物研發公司，武漢紐福斯生物科技有限公司（以下簡稱紐福斯）今年 “喜事不斷”，先是在 4 月完成了由多家投資機構領投的 1.3 億元人民幣 A 輪融資，5 個月後，基於此前完成的全球規模最大的眼科基因療法臨牀試驗，其開發的第一款針對 LHON（ND4 突變引起的 Leber’s 遺傳性視神經病變）的候選藥 NR082 又獲得了美國 FDA 孤兒藥資格。

紐福斯是一家基因藥物研發公司，以 Leber’s 遺傳性視神經病變（LHON）爲突破口，目前已經完成全球最大樣本量 LHON 基因治療臨牀試驗。

日前，生輝借 “造船出海・創藥珠峯” 第六屆 BiG IMPACT 年會之機，與陸英明博士聊了聊紐福斯重要的里程碑事件以及未來的打算。

圖丨紐福斯首席執行官陸英明博士（來源：紐福斯）

“紐福斯生物致力於通過基因療法的單次治療，從根本上解決病因並改變患者的生活質量。” 紐福斯首席執行官陸英明（Alvin Luk）博士說。

已完成全球規模最大的眼科基因療法臨牀實驗

國內基因療法領域公司數量較少，近年來雖然逐漸興起，但若要在這一領域追趕發達國家，仍有很多工作要做。

紐福斯創辦於 2016 年， “我們的創始人李斌教授是一位神經眼科醫生，先後在中山大學中山眼科中心、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院長期從事眼科疾病診斷治療以及科學研究工作。從 2008 年起，李斌教授就開始了針對 LHON 的基因治療研究，在 2011 年和 2017 年分別開展了兩項探索性基因治療，均爲研究者發起的臨牀實驗。”

在第六屆 BiG IMPACT 年會上，陸英明介紹了這兩項臨牀實驗的結果。2011 年在中國啓動的試驗性 NR082 基因治療臨牀試驗結果顯示，在參與試驗的 9 例 ND4 位點突變 LHON 患者中，6 例患者注射後 36 個月的視力得到明顯改善，最佳視力恢復到 0.8，9 名患者平均最佳矯正視力提高 0.56LogMAR（即接近字母表六行的提高）。8 名患者完成了近 8 年的長期隨訪，無嚴重不良反應事件。在這 8 例患者中，有 5 名患者在近 8 年前一次注射後的視力至少保持了字母表 3 行的最佳矯正視力改善。這一臨牀研究成果還發表於 2020 年的《眼科學》（Ophthalmology）雜誌上。

基於臨牀前研究的積極結果，李斌團隊於 2017 年至 2018 年間在完成了包括中國和阿根廷一共 159 例 ND4 線粒體基因突變引起的 LHON (ND4-LHON) 患者的國際性基因治療臨牀試驗，這是全球規模最大的眼科 AAV2 基因治療臨牀試驗，試驗最新進展也在美國基因與細胞治療學會 2020 線上年會（ASGCT 2020）中得以口頭公佈。

數據顯示，在這兩項間隔 6 年的臨牀研究中，紐福斯的基因療法均顯示出良好且一致的療效。這樣的持久性數據至關重要，因爲在接受以腺相關病毒（AAV）爲載體的基因療法後，患者體內也會產生免疫反應，這意味着如果基因療法在幾年後失效，將很有可能無法進行同一療法的第二次治療，因此，療效的持久性一直是 AAV 基因治療發展中的問題之一。法國製藥公司 GenSight 也在研發針對 LHON 的 AAV 基因療法，其療法在76名患者中只有52個月的臨牀持久性，而BioMarin針對血友病甲的AAV基因療法在接受治療2年後效果下降。

據陸英明介紹，紐福斯的臨牀管線中共有 10 多個項目，主要致力於研發亟需新療法的眼科疾病。其中， NR082 是紐福斯目前研發和臨牀的核心項目。

“在基因療法領域內，紐福斯在中國應該是走得最快的。”

基因療法：“徹底改變遊戲規則”

在 “前基因治療時代” 的 1970 年，美國醫生 Stanfield Roger 提出 “好的 DNA” 可以用來替代遺傳性疾病患者體內有缺陷的 DNA。在此後的幾十年裏，基因療法已經成爲人類對抗疾病的一項重要創新。

與傳統藥物直接補充機體所需的蛋白質（蛋白質靶向於特定信號通路）相比，基因治療的作用位點更 “上游”，它在 DNA 水平上進行治療。基於此，基因治療可以治療多種疾病，尤其被應用於治療那些罕見的遺傳病。2012 年，EMA 批准的首款腺相關病毒 (AAV) 血清型 1 的基因療法 Glybera 問世針對遺傳性脂蛋白脂酶缺乏症，2017 年 FDA 也首次批准了一款名爲 Luxturna AAV 血清型 2 (AAV2) 的基因療法針對雙等位基因 RPE65 突變相關 Leber 先天性黑蒙症，自此，基因療法領域的發展不斷加速，大有爆發之勢。

在第一款基因療法獲批後，基因療法領域正式邁入了創業、資本、臨牀和商業化的快車道。目前，全球範圍內有 6 款細胞與基因治療產品（含 CAR-T 產品）已經獲得 FDA 或 EMA 批准。

基因療法應用的領域很可能遠遠不止遺傳疾病。目前，紐福斯還在擴大對視神經損傷類疾病包括青光眼適應症的研究，其研發管線將陸續覆蓋罕見病和常見疾病。

“現階段基因療法的發展重點主要集中在單基因遺傳疾病上，因爲這些罕見病往往有明確的基因組靶點，以及在較小的患者羣體中急需滿足的醫療需求。這些患者通常無法使用傳統的治療方式 (包括單抗) 來進行治療，甚至‘無藥可醫’，這使得他們成爲基因療法的理想對象。” 陸英明介紹道。

在臨牀試驗中，用於治療腫瘤的基因療法的佔比也相當可觀，“截至去年年底，大約 25% 的基因治療 I 期和 II 期臨牀試驗是以腫瘤爲適應症的，不過，這些腫瘤基因療法需要與傳統治療方式 —— 包括化療、放療和更新穎的靶向療法甚至免疫療法 —— 展開激烈的市場競爭，因此藥企需要證明自己的產品在成本和效益上都顯著優於後者。”

此外，未來基因療法還有可能覆蓋那些影響數百萬人的疾病，陸英明表示如果成功擴大基因治療的應用，這將會成爲 “基因治療的第二波大發展”。在這個階段，基因療法或許將被用於治療諸如溼性年齡相關性黃斑變性（wAMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）等常見疾病，一些藥企甚至在研發神經疾病相關的基因療法。美股上市公司 Voyager Therapeutics 就是一個典型例子。今年 9 月，這家公司宣佈其在研基因療法 NBIb-1817（VY-AADC）在治療帕金森病患者的 1b 期臨牀試驗中顯示出積極的長期療效。

AAV-hAADC 是陸博士在 2004 年開展研究的一種神經退行性變基因療法，後來由 Voyager Therapeutics 進一步開發。在 15 名接受 1 次基因療法治療的晚期帕金森病患者中，14 名患者在接受治療 3 年之後，仍然具有疾病分級方面的改善。

“我們認爲，基因療法有可能改變多種領域內重大疾病的治療方式，徹底改變遊戲規則。我們並沒有看到基因治療的泡沫。” 陸英明表示。在紐福斯現階段專注的眼科領域，隨着大量藥企越來越注重研發眼科相關的創新療法，未來幾年，這一領域內還會保持高度的增長和創新。

“立足中國，走向國際”

“紐福斯今年在上海和美國設立了分支機構，目前在武漢、上海、蘇州和美國都已經開展業務。事實上，我們的定位是一家國際基因治療公司。” 陸英明介紹道。

此前，陸英明從 2003 年起就在美國 Avigen 開始從事血液學和神經學的基因治療領域的工作，此後 2014 年底至 2017 年又在美國基因療法研發公司 Spark Therapeutics 工作，而他是 Spark 美國首款 AAV2 基因療法 Luxturna 締造者團隊的關鍵成員之一。在過去的十餘年間，陸英明博士積累了豐富的基因療法藥物研發、臨牀、上市和商業化的經驗，在 Spark 工作期間，他參與了 Luxturna 的開發、上市申報和支付模式，並幫助 Spark 從眼科相關適應證（例如黑蒙症和無脈絡膜症）擴展到血友病、亨廷頓病和巴敦氏病。而且，與紐福斯的核心項目 NR082 十分相似，Luxturna 也是一款以 AAV2 爲載體的眼科基因療法。

引入多位外部高管是紐福斯今年十分令人矚目的動作。2020 年 4 月，陸英明博士正式加入紐福斯，此後又有首席運營官兼首席醫學官、首席技術官、全球註冊副總裁等海外高管陸續加入，背後的目的之一就是提升紐福斯在研發、臨牀、申報、生產各環節的能力，實現 “立足中國，走向國際” 的目標。

在這一輪高管引入中，陸英明博士的責任是 “爲紐福斯帶來全球視野”，也就是運用自己在藥物研發和基因治療方面積澱了二十餘年的海外從業經驗，按照國際化的高質量標準來推進技術創新。而國際化的根本原因，自然是看到了巨大的全球市場。

“紐福斯基於 AAV 的 ND4-LHON 基因療法（NR082），計劃未來在中國和美國提交註冊性臨牀試驗的 IND 申請，目前已經獲得了主要臨牀前研究的動物數據。” 陸英明博士透露，IND 申請的進展可能將在 2021 年初得到進一步披露，預計在 2021 年至 2022 年初，就會得出 NR082 的初步安全性和潛在療效數據。

陸英明博士職業生涯中的一大亮點就在於他提出了一種新穎的罕見病臨牀實驗設計，大幅縮短臨牀開發時間。2006 年至 2009 年期間，他作爲美國 FDA 罕見病臨牀設計委員會的工業委員會任職成員之一，負責縮短罕見病藥物研發週期。後來在 Spark 就職期間，他打破常規，將一款血友病產品的臨牀試驗流程從傳統的 I-II-III 期臨牀改爲一個無縫臨牀設計臨牀試驗，獲得了 FDA 的認可，成爲當時罕見病行業的一個突破性先例。此後，他又將這種臨牀試驗設計運用到另一款眼科基因療法中。

加入紐福斯之後，NR082 的臨牀試驗也將以類似的方式來進行。他透露，公司已與 CDE 溝通，CDE 也表示支持創新的臨牀設計，“我們從事的是罕見病的療法開發，從疾病的緊迫性、病人的總體數量上來看，都和其他疾病存在區別，非常感謝 CDE 對新的臨牀方案包容開放的態度。”

在陸英明博士看來，某些臨牀試驗在後期失敗，最大的問題往往在於 III 期臨牀實驗中藥物生產工藝的改變，因此進入臨牀階段的公司自主的 CMC 生產能力必須要更強。

在眼下，紐福斯的要務是搭建自主的 CMC 生產團隊和設備，使得產品符合中國 NMPA、美國 FDA 和歐洲 EMA 的要求，這也是今年獲得融資後紐福斯的工作重點。目前紐福斯正在建設兩個研發平臺：眼科遺傳病基因治療研發平臺以及基因治療藥物的 GMP 生產平臺，在製造方面，隨着蘇州新的商業生產設施建設完成，以及 2021 年底將要開展的對生產技術的改進，紐福斯未來有可能爲 LHON 患者和其他眼科患者提供安全有效的藥物。陸英明博士認爲，紐福斯自主的國際標準生產能力正是它面對其他競爭對手時的重要壁壘。

從創始人李斌教授首次開展臨牀試驗至今已有接近 10 年的時間，這 10 年也是基因療法爆發式發展的 10 年。在今年，紐福斯完成了一些重大的公司里程碑式的發展，並獲得 FDA 授予的孤兒藥認定，核心高管團隊的搭建也幾近完成。必須承認，一家中國公司要成爲真正的 “國際化藥企” 並不容易，但可以肯定的是，未來 IND 申請的提交和國際註冊性臨牀試驗的開展，將意味着紐福斯又將邁出它在這條道路上的全球足跡。

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