一字之差，臨牀研究「監查」和「稽查」有何不同？

來源：藥智網/李賓

新冠疫情持續，對藥物臨牀試驗的開展帶來諸多困難與挑戰。今年爲鼓勵創新推動我國藥物臨牀試驗規範研究和提升質量，CDE修訂了《藥物臨牀試驗質量管理規範》，後又發佈《新冠肺炎疫情期間藥物臨牀試驗管理指導原則（徵求意見稿）》，其中均對臨牀試驗監查和稽查做了要求。

什麼是臨牀監查和稽查？

下面用一個虛擬的案例來說明稽查與監查的不同。

例如稽查員發現，醫院的電子病歷系統沒有AuditTrail（稽查軌跡）。同時，沒有設屏幕保護，電腦打開以後，任何人都可以到系統中查看患者病歷。CRC和CRA在查看電子病歷的時候，都不需要用自己的用戶名和密碼（醫院未提供），這樣，誰瀏覽過電子病歷，並沒有留下任何記錄或痕跡。這就涉及到患者隱私權的問題了。這些問題是屬於系統性的問題，也是關鍵的問題。電子病歷沒有稽查軌跡，就無法保證記錄的真實性。而電子病歷沒有密碼保護，就有可能對患者的隱私權構成傷害。

又如：某項研究的主要評價指標中的數據，來自一項評估。評估表上的數據是與療效相關的數據。稽查員在某受試者的文件夾中發現了兩份完全一樣的評估表，這份評估表是1個月1次的評估表，時間跨度有3到4個月。一份是未經授權的醫生填寫的，一份是由研究醫生填寫的。由未經授權的醫生填寫的那一份，每個月的評估的筆跡不完全一樣；而研究醫生填寫的評估表，每個月的評估的筆跡是完全一致的。稽查員有理由懷疑研究醫生是在同一時間抄寫的未經授權的醫生在不同的日期的測量和評估結果。這就產生了兩個問題，第一個問題是評估實際上是未經授權的醫生做的，第二個問題是研究醫生簽署的日期，是往前簽了，這種行爲在臨牀研究行業是作假。

這些問題是被稽查發現的，當然，監查也可以發現以上的問題。但是，如果監查沒有發現以上問題，卻被稽查發現了，說明監查沒有做到位。可能是監查計劃沒有做好，也可能是監查員的合格性和經驗方面的問題。

如何監查確保報告數據與病歷數據一致？

監查員往往注重發現SDV上的問題，例如：病例報告表裏面的數據同原始病歷裏面的數據是否一致，實驗室檢查值的填寫是否都是正確的，有沒有漏報的不良事件，有沒有漏掉的伴隨用藥等等。這些問題雖然可以反映出臨牀研究的質量，但從風險管理的角度看，這些問題並不是與臨牀研究質量相關的關鍵問題。

美國FDA在2013年頒佈的指導原則《Ariskbasedapproachtomonitoring》（基於風險的監查方法）中提到：“申辦方應該考慮哪些原始數據能夠爲參與研究的受試者提供有意義的信息，也有益於研究者對研究的實施和管理”。“同樣，對於一項研究而言，雖然收集伴隨用藥、體溫、體重等信息是方案要求的，也是原始病歷中記錄並需要填寫到病例報告表的數據，但這些數據不是關鍵數據，也就是說，即使這些數據中有一些小的錯誤，也不會影響到臨牀研究的結果”（III.B.3:SourceDataVerificationandCorroboration）。

在2019年4月3日，ICH也頒佈了E19的草案。ICHE19的題目是：OptimisationofSafetyDataCollection（對安全性數據收集的優化）。該指導原則旨在提供一個國際公認的標準，來優化安全性數據的收集。該指導原則中提到：“對安全性數據的收集進行優化，是採用選擇性的方式來收集數據，在提高臨牀研究效率的同時，也減輕臨牀研究的負擔”（ICHE19,I,1.1）。

實際上，臨牀研究行業經過了30多年的發展，有演變得越來越複雜的趨勢。一些不必要的複雜，不但讓臨牀研究的費用越來越高，同時也讓臨牀研究行業的效率降低。但任何在質量方面的讓步，就可能是一種政治錯誤，會被認爲是不認真、不替受試者負責、甚至不專業。而任何過度的要求，在政治上都是安全的。但我們需要強調的是，新藥研發是在發現和發明新藥，而非在一些程序上精益求精。

美國FDA早在十年前就發現了這問題，於是在2013年推出了上述的《基於風險的監查方法》，強調了質量控制需要採用基於風險管理的方法，重點關注臨牀研究的關鍵環節和數據。隨之在2016年頒佈的ICHE6R2（2016版的ICHGCP），也強調了臨牀研究質量控制的關鍵所在：HumanSubjectProtectionandreliabilityoftrialresults（受試者的保護和臨牀研究結果的可靠性），這個說法在ICHE6R2出現了10次，也就是說，與受試者保護和臨牀研究結果可靠性相關的數據，纔是最爲關鍵的數據。與受試者安全性相關的數據，無疑是需要最重點關注的，這是ICHGCP的13條基本原則中的第三條的要求。而與臨牀研究結果可靠性相關的數據，也就是與主要評價指標相關的數據。這些數據決定了臨牀研究的成敗，所以，這些數據的質量纔是需要最重點關注的。而常規監查中，監查員發現的許多問題，實際上是不用收集的信息。

如何保證稽查的獨立性？

爲了保證稽查的獨立性、維護稽查的價值，藥監當局通常不要求查看稽查報告（ICHE6R2,5.19.3.d）。稽查完成以後，臨牀研究的文件夾中，只需要有稽查證書就可以。稽查證書可以表明該項目在該中心進行過稽查。但由於藥監局的核查人員組成成分不同，每個人掌握的標準不一樣。有的藥監局的稽查員可能會要求查看稽查報告。這樣就會導致一個問題，那就是大家都期望稽查不會發現任何關鍵問題。這就可能會導致一種現象，如果讓獨立的第三方稽查公司進行稽查，水平越低的稽查公司，可能越受歡迎。如果是申辦方或CRO公司的QA部門進行的稽查，QA也只敢將稽查的重點放在最不重要的部分。這樣就讓稽查失去了稽查本身的意義。

通過現在的一些稽查報告可以看到，很多稽查發現的問題都集中在伴隨用藥的收集、實驗室檢查結果、不良事件的收集等方面。這樣的稽查雖然可以發現諸多問題，也可以寫出長篇的稽查報告，但往往都不是關鍵問題。如果稽查的結果，是加強了不需要收集的信息的質量，那麼這個稽查就不能真正起到作用了。

責任編輯：三七

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