張永紅教授：CAR-T細胞療法在血液腫瘤與實體腫瘤中全面出擊
張永紅(標清)
在兒童惡性腫瘤中，白血病、腦及中樞神經系統腫瘤以及淋巴瘤分別位居前3位。美國2017年統計數據顯示，10歲以下急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤患兒的5年總生存率超過90%。然而，仍有部分難治復發的白血病、淋巴瘤無法通過傳統化療取得理想療效。
近年來，多個研究和治療顯示嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在血液腫瘤性疾病具有優良的療效和較高的安全性。儘管CAR-T細胞療法在抗血液惡性腫瘤中表現優異，但仍存在很多問題需要繼續探究，特別是在小兒白血病和淋巴瘤患者中。
2020年12月12日，在高博醫學論壇——精準診斷與治療專場會議上，高博醫學（血液病）研究中心兒童淋巴瘤學科帶頭人、兒童血液病學科帶頭人，首都醫科大學附屬北京兒童醫院血液腫瘤中心主任張永紅教授應邀接受了健康界的專訪。
張永紅教授自1986年開始從事小兒血液專業至今，對小兒血液病特別是小兒血液腫瘤如白血病和淋巴瘤具有豐富的臨牀治療經驗，並且進行了較多的研究與探索。此次，張永紅教授與健康界分享了她對小兒血液腫瘤以及CAR-T細胞療法應用的一些心得。
圖 高博醫學（血液病）研究中心兒童淋巴瘤學科帶頭人、兒童血液病學科帶頭人，首都醫科大學附屬北京兒童醫院血液腫瘤中心主任張永紅教授
小兒血液腫瘤：風險高、進展快、治癒率高
“三十幾年前，小兒血液腫瘤的治癒率並不高。隨着化療、新型療法以及分層診療的豐富，小兒血液腫瘤經歷了一個從部分治癒到高治癒的過程”。
見證過行業的整個發展，張永紅教授首先回顧了這個特殊領域的發展歷程。從小兒血液腫瘤的發展歷程來看，白血病位居兒童惡性腫瘤發病率首位，兒童期白血病多爲急性白血病，其中75%爲急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastie leukemia，ALL），高發年齡在2～5歲。
而兒童淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin lymphoma，NHL）和非霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL），非霍奇金淋巴瘤主要有四種類型：淋巴母細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤和瀰漫大B細胞淋巴瘤，其中最多見的是伯基特淋巴瘤。
在發達國家，HL已公認爲是兒童癌症中可被治癒的腫瘤之一，長期存活率已經超過90%，NHL的總體生存率也在過去40年裏取得了顯著進步，達到80%。
談及小兒血液腫瘤特點，張永紅教授認爲小兒血液腫瘤發病兇險，風險高並且病情進展快。然而經過精確診斷和規範治療（按照不同的危險因素進行分層治療），小兒血液腫瘤的治癒率可以達到80%以上。
除了“風險高、進展快、治癒率高”的特點外，張永紅教授表示，小兒血液腫瘤的分型和預後與成人相比也是不同的，比如兒童淋巴瘤中最多見的伯基特淋巴瘤便是特有的一個病理類型。
CAR-T細胞療法：精準殺傷腫瘤細胞，小兒應用仍在探索
不論是血液腫瘤還是實體腫瘤，化療成爲了主要治療手段，化療效果雖然顯著，但不良作用較大，張永紅教授將化療比作“寧可錯殺一千，不可放過一個”的戰士，“在治療的過程中，化療藥物會因無法識別正常細胞和腫瘤細胞造成自身細胞的損傷。因此，臨牀上仍需尋找新的治療方法。”
張永紅教授表示，CAR-T細胞療法作爲一種新興技術，實際上是在人體免疫細胞表面裝上了一個針對腫瘤細胞的“CAR”（嵌合抗原受體），可以直接精準地去殺傷腫瘤細胞，從而達到有效治療。
然而針對小兒血液腫瘤，張永紅教授指出，小兒身體發育不完善，免疫細胞相對不健全，前人經驗也有限，因此，CAR-T細胞療法在小兒血液腫瘤中的治療仍在一個探索階段。
對此，張永紅教授強調，在小兒血液腫瘤中應用CAR-T細胞療法，不僅要監測腫瘤細胞的變化，同時還應監測小兒的免疫功能以及各種生長發育的變化。
考慮CAR-T細胞療法是否對孩子的自身免疫造成永久傷害，張永紅教授團隊也開展了新的研究。“我們通過一組伯基特淋巴瘤CAR-T細胞試驗發現，隨着時間的推移，小兒的免疫細胞是可以恢復的，並不會造成永久的免疫缺陷”。
由於免疫功能可恢復，又可以有效控制瘤竈，張永紅教授對CAR-T細胞療法在小兒血液腫瘤的前景充滿信心。
張永紅教授發現，CAR-T細胞在小兒血液腫瘤治療中的療效更好，治癒率更高，特別是在急性淋巴細胞白血病和兒童淋巴瘤中都能達到80%以上的治癒率，在急性非淋巴細胞白血病也能達到60%~70%的治癒率，因此判斷小兒的遠期生活質量可能會更好。
血液腫瘤與實體腫瘤全面出擊
由於取材方便，並且可以開展分子水平的檢測，張永紅教授坦言，相比實體腫瘤，血液腫瘤在精準診斷方面表現出了明顯的優勢，而隨着細胞學技術的發展，實體腫瘤同樣實現了整合診斷。
“像淋巴瘤，我們現在就可以通過組織提取單個細胞，類似於血液腫瘤完成整合診斷的過程。預知耐藥基因，阻斷腫瘤逃逸通道，選擇合適通路的靶向藥物，再配合化療等，從而達到更好的治療效果。”張永紅教授如是說。
張永紅教授同樣表示，目前實體腫瘤也開展了一些CAR-T細胞療法，如神經母細胞瘤靶向GD2的CAR-T細胞，在橫紋肌瘤中也有一些嘗試。“相信CAR-T細胞這種免疫靶向治療，不僅可以在血液腫瘤，在實體腫瘤中也會成爲主要的治療方向。”
