科學家研發出新型抗生素，可殺死多種耐藥性細菌同時增強免疫

近日，美國威斯達研究所的科學家發現了一種新型化合物，這種化合物可特異性結合耐藥細菌病原體，同時產生快速免疫反應。相關研究結果發表於《自然》。

世界衛生組織已宣佈抗生素耐藥性爲危害人類的十大全球公共衛生威脅之一。據估計，到2050年，抗生素耐藥性感染每年可能奪去1000萬人的生命，並累計給全球經濟帶來100萬億美元的負擔。越來越多的細菌開始對所有可用的抗生素治療產生抗藥性，但幾乎沒有抗菌新藥物在研發中，這就迫切需要新的抗生素類別，以防止公共衛生危機。

“我們採取了一種雙管齊下的策略，開發既能殺死難治性感染，又能增強宿主自然免疫反應的新分子。”美國疫苗與免疫治療中心助理教授、新一代抗菌藥物“雙效免疫抗生素”(DAIAs)的主要研發者Farokh Dotiwala說。

現有抗生素是對細菌的基本功能進行鍼對性“攻擊”，包括核酸和蛋白質的合成、細胞膜的構建和代謝途徑。然而，細菌可以通過突變抗生素所針對的細菌靶點來獲得耐藥性，使藥物失去活性或排出。

Dotiwala說：“我們認爲，利用免疫系統的兩個不同‘戰線’同時攻擊細菌，會使它們很難產生耐藥性。”

他和同事們把注意力集中在一種代謝途徑上，這種代謝途徑對大多數細菌至關重要，但在人類中卻不存在，這使其成爲抗生素開發的理想目標。這一途徑被稱爲甲基-D-赤蘚醇磷酸(MEP)或非甲羥戊酸代謝途徑，負責大多數致病菌中細胞存活所需的類異戊二烯分子的生物合成。

研究人員以類異戊二烯生物合成中必不可少的酶——IspH酶爲靶點，作爲阻斷這種代謝途徑並殺死微生物的方法。考慮到IspH在細菌世界中廣泛存在，因此這種方法可以廣泛針對細菌。

研究人員利用計算機建模技術篩選了數百萬種商業上可獲得的化合物，以檢測它們與酶的結合能力，並選擇了抑制IspH功能最強的化合物作爲藥物發現的起點。由於以前可用的IspH抑制劑不能穿透細菌細胞壁，Dotiwala與美國威斯達研究所藥理學家Joseph Salvino合作，鑑定併合成出能夠進入細菌體內的新的IspH抑制劑分子。

研究小組證明，新的IspH抑制劑在臨牀耐藥細菌的體外測試中，具有更強的殺菌活性和特異性，比目前最好的類抗生素強。在革蘭氏陰性細菌感染的臨牀前模型中，IspH抑制劑的殺菌效果優於傳統的PAN抗生素。所有被測試的化合物對人類細胞都是無毒的。該研究第一作者、Dotiwala實驗室博士後Kumar Singh補充，免疫激活是DAIAs策略的第二條攻擊線。

“我們相信，這一創新的DAIAs戰略可能代表着世界對抗抗生素耐藥性的潛在里程碑，在抗生素的直接殺傷能力和免疫系統的自然力量之間創造一種協同作用。”Dotiwala說。

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