原标题：Science子刊：用于产前诊断出的遗传性疾病，脂质纳米颗粒递送mRNA显示出强大潜力丨医麦黑科技

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2021年1月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--基于mRNA开发新疗法在近几年中备受关注，包括mRNA传染病疫苗、肿瘤免疫疗法（癌症疫苗）、治疗性蛋白质替代疗法和遗传疾病治疗等。理论上，mRNA具有合成“任意一种蛋白”的潜力，利用它可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”，对治疗各种疾病具有很大的前景。但是，关于 mRNA作为胎儿治疗的研究尚处于发展的初期。

来自宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究团队开发了一种 子宫内mRNA脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，在小鼠模型中显示出 有利的安全性特征和 具有潜力的治疗效果。该研究为将来开发出 用于产前诊断出的遗传性疾病的潜在疗法奠定了基础。该论文于2021年1月13日发表在 Science Advances ，题为“Ionizable lipid nanoparticles for in utero mRNA delivery”。

▲ LNP制备和给药（图片来源： Science Advances ）

此外，研究人员筛选出了能够将功能性mRNA递送至鼠胎肝脏、肺和肠道，并在这些器官中蓄积的LNPs。

研究人员还评估了这些 LNPs的母体和鼠胎毒性，发现它们与基准制剂一样安全或更安全。

在确定了能够以最高效率和安全性在胎儿肝脏、肺部和肠道中蓄积的LNPs后，研究人员采用容易追踪的 促红细胞生成素（EPO）mRNA来验证这些设计的治疗潜力。研究显示，将EPO mRNA递送到鼠胎肝细胞中会使鼠胎血液循环中的EPO蛋白水平升高。

▲ 鼠胎肝脏中的EPO含量（图片来源： Science Advances ）

将mRNA应用于胎儿治疗是当下未满足的需要

DNA测序和产前诊断技术的不断进步使人们能够在 产前诊断出许多遗传性疾病。虽然一些疾病能够在出生后通过蛋白质或酶替代疗法进行治疗，但是 一些疾病带来的损伤在出生后可能已经固定了。

因此， 在子宫内时进行治疗有时可能会更有效，胎儿体重较轻更容易实现最大的治疗剂量，并且未成熟的胎儿免疫系统可能更能接受替代治疗。

在治疗性蛋白质替代中，mRNA与其他核酸（例如DNA）截然不同， mRNA不需要进入细胞核，并且可以利用人体自身的机制来产生功能性蛋白质。

基于mRNA开发新疗法所面临的挑战

mRNA在胎儿治疗中的应用，面临着 类似于成年动物或成人模型中许多已知的挑战。

➤ mRNA递送：核酸递送的常用方法包括病毒载体和非病毒方法。尽管病毒载体可能非常适合基因治疗，但是它们具有潜在的风险，转基因或病毒载体可能会部分整合入受者的基因组中。因此，对于胎儿治疗，目前迫切需要开发安全且有效的非病毒核酸递送技术。

通过 LNPs封装 mRNA是目前研究人员应用最多的方法。然而，不同的应用需要自定义LNP优化。此外，LNP毒性仍然是多种剂量给药方案的风险。

➤ mRNA优化：mRNA天然的半衰期和表达水平会严重影响治疗性蛋白或疫苗的可用性。对于疫苗来说，产生高表达的T细胞应答和抗体是非常重要的。对于蛋白质疗法，如酶替代，需要mRNA 高而稳定的表达才能获得长期治疗效果。

有许多因素会影响mRNA的表达水平和半衰期，包括非翻译区（UTR）、polyA尾、帽结构和开放阅读框（ORF）。一种观点认为， 对mRNA的化学修饰可以对稳定性、免疫原性和表达水平起决定性作用；另一种观点侧重于 尽可能接近自然系统。由于递送mRNA有效载荷需要一定的LNP的比例，最大限度地提高mRNA表达水平以保持较低的LNPs浓度，对于定制的、高度工程化的mRNA来说，可以 防止或减少不必要的副作用。

➤ mRNA生产：mRNA的 数量和质量仍然是一个瓶颈，达到高 吞吐量和尽可能低的 生产成本的工业过程升级也是一项重大挑战。分子疗法的使用，如mRNA编码抗体，需要大规模的、高水平的工艺制造。传统mRNA生产工艺的成本仍高于传统重组抗体的生产成本，因此，降低mRNA生产成本至关重要。

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结语

随着技术的进一步发展和成熟， 基于mRNA的各类治疗策略正在逐步实现治疗和预防人类疾病的设想。

对于开拓mRNA前沿疗法用于产前诊断出的遗传性疾病， 这项研究迈出了重要的第一步。将mRNA递送至靶细胞和组织，而不在健康组织中引起副作用，仍是当前面临的一大挑战，也是新疗法开发的重要方向。这项研究也表明了研究团队开发的LNP载体是实现子宫内mRNA递送 用于胎儿蛋白替代和基因编辑等治疗具有潜力的平台。

至今， 新兴的mRNA疗法领域已在广泛的适应症中取得至关重要的成果。相对而言，mRNA蛋白质替代治疗比疫苗更难进入临床，因为这些药物面临着将mRNA靶向特定组织并提供强大而持久的益处而又没有过度副作用的挑战。因此一直以来，这类疗法的开发相对较少。

▲ 数据来源：星耀研究院

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参考资料：

1.https://advances.sciencemag.org/content/7/3/eaba1028

2.https://www.biospace.com/article/releases/chop-and-penn-researchers-identify-nanoparticles-that-could-be-used-in-therapeutic-mrna-delivery-before-birth/

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