原標題：Science子刊：用於產前診斷出的遺傳性疾病，脂質納米顆粒遞送mRNA顯示出強大潛力丨醫麥黑科技

醫麥客近期熱門報道

★ LILRB2單抗治療實體瘤進入1期臨牀，巨噬細胞靶向療法熱度不減丨醫麥猛爆料

★ Nature兩篇連發，創新型mRNA遞送技術將引領基因治療領域新一輪風潮丨醫麥新觀察

2021年1月16日/醫麥客新聞 eMedClub News/--基於mRNA開發新療法在近幾年中備受關注，包括mRNA傳染病疫苗、腫瘤免疫療法（癌症疫苗）、治療性蛋白質替代療法和遺傳疾病治療等。理論上，mRNA具有合成“任意一種蛋白”的潛力，利用它可以將細胞中的蛋白質製造引擎轉變爲“藥物工廠”，對治療各種疾病具有很大的前景。但是，關於 mRNA作爲胎兒治療的研究尚處於發展的初期。

來自賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院的研究團隊開發了一種 子宮內mRNA脂質納米顆粒（LNP）遞送系統，在小鼠模型中顯示出 有利的安全性特徵和 具有潛力的治療效果。該研究爲將來開發出 用於產前診斷出的遺傳性疾病的潛在療法奠定了基礎。該論文於2021年1月13日發表在 Science Advances ，題爲“Ionizable lipid nanoparticles for in utero mRNA delivery”。

▲ LNP製備和給藥（圖片來源： Science Advances ）

此外，研究人員篩選出了能夠將功能性mRNA遞送至鼠胎肝臟、肺和腸道，並在這些器官中蓄積的LNPs。

研究人員還評估了這些 LNPs的母體和鼠胎毒性，發現它們與基準製劑一樣安全或更安全。

在確定了能夠以最高效率和安全性在胎兒肝臟、肺部和腸道中蓄積的LNPs後，研究人員採用容易追蹤的 促紅細胞生成素（EPO）mRNA來驗證這些設計的治療潛力。研究顯示，將EPO mRNA遞送到鼠胎肝細胞中會使鼠胎血液循環中的EPO蛋白水平升高。

▲ 鼠胎肝臟中的EPO含量（圖片來源： Science Advances ）

將mRNA應用於胎兒治療是當下未滿足的需要

DNA測序和產前診斷技術的不斷進步使人們能夠在 產前診斷出許多遺傳性疾病。雖然一些疾病能夠在出生後通過蛋白質或酶替代療法進行治療，但是 一些疾病帶來的損傷在出生後可能已經固定了。

因此， 在子宮內時進行治療有時可能會更有效，胎兒體重較輕更容易實現最大的治療劑量，並且未成熟的胎兒免疫系統可能更能接受替代治療。

在治療性蛋白質替代中，mRNA與其他核酸（例如DNA）截然不同， mRNA不需要進入細胞核，並且可以利用人體自身的機制來產生功能性蛋白質。

基於mRNA開發新療法所面臨的挑戰

mRNA在胎兒治療中的應用，面臨着 類似於成年動物或成人模型中許多已知的挑戰。

➤ mRNA遞送：核酸遞送的常用方法包括病毒載體和非病毒方法。儘管病毒載體可能非常適合基因治療，但是它們具有潛在的風險，轉基因或病毒載體可能會部分整合入受者的基因組中。因此，對於胎兒治療，目前迫切需要開發安全且有效的非病毒核酸遞送技術。

通過 LNPs封裝 mRNA是目前研究人員應用最多的方法。然而，不同的應用需要自定義LNP優化。此外，LNP毒性仍然是多種劑量給藥方案的風險。

➤ mRNA優化：mRNA天然的半衰期和表達水平會嚴重影響治療性蛋白或疫苗的可用性。對於疫苗來說，產生高表達的T細胞應答和抗體是非常重要的。對於蛋白質療法，如酶替代，需要mRNA 高而穩定的表達才能獲得長期治療效果。

有許多因素會影響mRNA的表達水平和半衰期，包括非翻譯區（UTR）、polyA尾、帽結構和開放閱讀框（ORF）。一種觀點認爲， 對mRNA的化學修飾可以對穩定性、免疫原性和表達水平起決定性作用；另一種觀點側重於 儘可能接近自然系統。由於遞送mRNA有效載荷需要一定的LNP的比例，最大限度地提高mRNA表達水平以保持較低的LNPs濃度，對於定製的、高度工程化的mRNA來說，可以 防止或減少不必要的副作用。

➤ mRNA生產：mRNA的 數量和質量仍然是一個瓶頸，達到高 吞吐量和儘可能低的 生產成本的工業過程升級也是一項重大挑戰。分子療法的使用，如mRNA編碼抗體，需要大規模的、高水平的工藝製造。傳統mRNA生產工藝的成本仍高於傳統重組抗體的生產成本，因此，降低mRNA生產成本至關重要。

比賽正在進行：哪種mRNA產品將搶先進入市場？丨醫麥新觀察

結語

隨着技術的進一步發展和成熟， 基於mRNA的各類治療策略正在逐步實現治療和預防人類疾病的設想。

對於開拓mRNA前沿療法用於產前診斷出的遺傳性疾病， 這項研究邁出了重要的第一步。將mRNA遞送至靶細胞和組織，而不在健康組織中引起副作用，仍是當前面臨的一大挑戰，也是新療法開發的重要方向。這項研究也表明了研究團隊開發的LNP載體是實現子宮內mRNA遞送 用於胎兒蛋白替代和基因編輯等治療具有潛力的平臺。

至今， 新興的mRNA療法領域已在廣泛的適應症中取得至關重要的成果。相對而言，mRNA蛋白質替代治療比疫苗更難進入臨牀，因爲這些藥物面臨着將mRNA靶向特定組織並提供強大而持久的益處而又沒有過度副作用的挑戰。因此一直以來，這類療法的開發相對較少。

▲ 數據來源：星耀研究院

Nature兩篇連發，創新型mRNA遞送技術將引領基因治療領域新一輪風潮丨醫麥新觀察

參考資料：

1.https://advances.sciencemag.org/content/7/3/eaba1028

2.https://www.biospace.com/article/releases/chop-and-penn-researchers-identify-nanoparticles-that-could-be-used-in-therapeutic-mrna-delivery-before-birth/

醫麥客始終致力於生物創新藥的前沿技術、行業動態、產業洞察等原創新聞報道，全媒體高端矩陣用戶達16萬+，其中工業用戶佔比超50%，科研與臨牀用戶約爲30%，投資機構用戶超過5%。爲促進產業細分領域的互動交流，我們組建了多個專業微信羣，歡迎掃碼加羣。

點擊“閱讀原文”，立即報名！