精子的直線運動對正常的受精過程、物種的延續是至關重要的。但這一過程是如何受到控制的呢？近期在發表於《科學》封面文章中，一支國際合作研究團隊對此進行了詳細的研究，揭示了精子一往直前的祕密。

撰文 | 石雲雷

受精過程是人類得以繁衍的必要條件。一個成熟的精子想要與成熟的卵子結合，它需要超過同期競爭的數十億個精子。因此，這顆精子需要具有優異的遊動能力，在與卵細胞相遇後，具有更快地分泌酶，從而溶解透明帶和卵細胞膜的能力。這場生命最初的競爭，能確保勝者是有活力的精子，增加了後期胚胎的存活幾率。

圖片來源：Gadadhar et al。 / Science 2021

精子特殊的結構

哺乳動物的精子結構十分特殊，主要包含頭部和尾部。頭部含有單倍染色體，一些關鍵的細胞器等，在其外層還附着一個頂體，能分泌一些酶以幫助精子進入卵細胞。其尾部最主要的機構爲鞭毛（flagellum），它的遊動能力能幫助精子快速向前運動，也能促進精子和卵細胞的融合。精子尾部前端排列着大量線粒體，能在精子的遊動過程中提供能量。

在哺乳動物中，精子運動能力強弱直接關係到物種的繁衍。通過一些新的實驗方法和觀察手段，許多研究人員對精子的特殊結構和遊動模式，取得了更全面的認識。去年8月一項發表於《科學·進展》的文章，顛覆了近300年來生物學界關於精子如何遊動的觀點。相比於此前認爲的上下對稱性擺動，這一研究發現，精子的尾部實際上會以轉圈的形式運動。

近期，在《科學》雜誌的封面文章中，由巴黎居里研究所、馬克斯·普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所等組成的一個國際性研究團隊，揭示了精子能一直向前進行直線運動的關鍵機制，而這項機制與人類的生殖和一些疾病的出現密切相關。

控制鞭毛，最爲關鍵

精子爲何能勇往直前？除了擁有持續不斷的能量供應外，還離不開鞭毛有節律的擺動。在這項新研究中，科學家首先注意到了一種特殊的細胞結構——微管（microtubule）。它能形成於細胞骨架、鞭毛和纖毛等。在細胞中，微管蛋白在合成後期會受到一定的結構修飾，例如其結構上會添加一些氨基酸殘基和糖基，並因此具有更多的生理功能。此前的研究證實，在鞭毛或纖毛結構中也存在微管蛋白的修飾，但並不清楚它們的作用。

爲了研究一種常見的甘氨酸鏈修飾是否會影響精子鞭毛的運動，研究人員敲除了雄性小鼠體內能進行甘氨酸修飾的兩種酶基因，分別是TTLL3和TTLL8。由於小鼠的腦室、呼吸道等中也存在纖毛組織，研究人員仔細檢查這些部位，並沒有發現異常。隨後，他們從評估了小鼠精子的質量，測量了精子的數量、形態和活力。

與正常的精子相比（右邊），實驗小鼠的微管蛋白上缺乏甘氨酸鏈修飾。圖片來自研究論文

與正常雄性小鼠相比，這些小鼠的精子數量沒有變化，只有少數在形態上存在一些缺陷。但是，精子的運動情況卻發生了很大的變化：向前直線運動的精子的數量明顯減少，此外它們的運動速度也明顯降低。他們觀察到，大部分精子曲向擺動的幅度加大，主要在進行繞圈運動，其向前直線運動能力大幅降低。

右圖和左圖分別爲計算機模擬和實驗觀察到的正常小鼠精子和實驗小鼠精子運動情況。實驗小鼠的精子運動的曲率增大且無法直線遊動。

在低溫電子顯微鏡下，他們觀察到精子鞭毛的大分子結構、微管蛋白組裝都沒有發生變化。而缺乏甘氨酸鏈導致精子質量降低的原因，有可能和鞭毛中更微小的結構組成變化有關。這次，他們將視線瞄準了更細微的鞭毛分子結構和控制鞭毛運動的分子動力馬達。

正常小鼠精子和實驗小鼠精子游動的圖片。

鞭毛的微觀結構

文章的第一作者、法國居里研究所的Sudarshan Gadadhar表示：“精子鞭毛的關鍵結構包括成對的微管結構以及提供動力的、與微管連接的動力蛋白臂（dynein arms）。”動力蛋白臂可分爲外部動力蛋白臂（ODA）和內部動力蛋白臂（IDA），主要控制精子鞭毛的運動。其中ODA控制鞭毛擺動的振幅和頻率，而IDA能控制精子擺動的波形。

鞭毛的結構組成，微管內外分別有一個動力蛋白臂。圖片來源：維基百科

在正常的小鼠精子中，微管蛋白上會存在兩種氨基酸鏈（甘氨酸和穀氨酸）修飾。這些修飾能促進ODA和IDA與微管蛋白的連接，有助於機械力的傳導和調控。但缺乏甘氨酸修飾時，動力蛋白臂ODA和IDA與微管的連接會出現異常，而鞭毛運動的振幅、頻率和波形也會出現異常。此外，由於多個微管對上甘氨酸鏈修飾存在差異，導致它們的運動並不協調，最終使得鞭毛出現了更加異常的擺動，也就是曲向運動的幅度增加，無法進行正常的直線運動。

這種鞭毛的異常擺動現象，通常會導致一種常見的男性不孕症——弱精子症（asthenozoospermia）。在這一病症中，雄性會形成很多無法向前運動的精子，且精子的活性較低。而導致這種症狀的原因包括精子代謝異常、鞭毛超微結構異常和精子壞死。正如在小鼠實驗出現的現象，微管缺乏修飾導致的精子質量降低，極大地降低了它們的生殖能力。

文章另一位作者Gaia Pigino說：“這項研究的重要性在於，它顯示了鞭毛微管蛋白上的修飾在調控基本生物過程中發揮積極作用。此外，這項研究指出了男性不育的新機制。”而精子鞭毛也是人體內多種纖毛類型之一。雖然在研究中，科學家並沒有在小鼠體內發現其他的微管蛋白修飾缺陷相關的疾病，但考慮到各種纖毛或微管蛋白在多種細胞和組織的關鍵作用，它們可能會與相發育障礙、呼吸和視力障礙等疾病存在關聯。