《科學大家》專欄|朝如青絲暮成雪，壓力如何使人白頭？

出品：新浪科技《科學大家》、西湖大學

撰文：張兵博士，西湖大學生命科學學院研究員、導師

自古以來，文人墨客筆下的“白頭”情節，往往源自悲傷、焦慮、痛苦等強烈的精神打擊。儘管像“伍子胥過韶關一夜白頭”、“白髮魔女”，或其他文學作品中的描述略顯誇張，但 “重壓之下白頭”的現象並非空穴來風。法國大革命期間Marie Antoinette被捕時，她的頭髮在一夜之間變白。已經病逝的前美國議員John McCain在越戰期間作爲戰俘身受重傷，他的頭髮也很快變成了淺色。

但你知道，它們之間存在着怎樣具體的因果聯繫？變白的頭髮還能再復黑嗎？

在這些文學故事、奇聞軼事中，都將壓力經歷與頭髮變白現象進行聯繫。2020年1月22日在線發表於Nature期刊的研究中，一項來自美國哈佛大學的許雅捷實驗室等研究機構的研究人員首次確切地發現了這個過程是如何進行的：壓力激活了作爲戰鬥或逃避反應（fight-or-flight response）一部分的神經，這接着對毛囊中的色素再生幹細胞（pigment-regenerating stem cell）造成了永久性損害。這一發現提高了科學家們對壓力如何影響身體的認識。我是這篇論文的第一作者。

不可逆的精神壓力損傷

從社畜到打工人，從氛圍組到乾飯人，這些網絡熱梗的出現，是現代人置身於無處不在的壓力之下，不得已的自我嘲諷和調侃。

然而，這裏存在着一個令人絕望的認知誤區。

在很長一段時間裏，身處壓力之下的人們都以爲精神壓力的影響是可逆的。比如，經過一段時間的高壓工作或學習活動之後，喫頓好的、睡個好覺，就能把身體“補”回來。然而張兵團隊的研究結果可能會推翻壓力人羣的“進補”策略：根據研究結果，壓力對人體造成的一些損傷很可能是無法自然逆轉的。也就是說，壓力使人頭白，白了難以復黑。

上述研究在Nature期刊盤點的2020年度十大科學發現中榜上有名。論文第一作者、現爲西湖大學生命科學學院PI的張兵博士在介紹研究內容時說： “在Nature評選上榜的這項工作中，我們通過研究精神壓力引起白髮這個現象，深入地研究了精神壓力是如何通過影響成體幹細胞的活動來影響我們的身體，並闡明瞭其具體的細胞和分子機制。我們發現急性的精神壓力會對色素幹細胞造成不可逆的損傷，從而對身體造成永久性的影響，而白髮就是這種影響的具體表現形式。”

在瞭解影響機制之前，需要先認識一種叫做“成體幹細胞”的人體細胞。

成體幹細胞是人體內一類非常重要的細胞，存在於皮膚系統、血液系統，腸道系統等身體的各個系統中。這類幹細胞對維持身體組織器官的更新和修復起到核心作用，像傷口癒合和頭髮生長，都有賴於這類細胞的運作。而負責維持頭髮顏色的色素幹細胞就是成體幹細胞的一種。

色素幹細胞大部分時間處於休眠狀態，它們儲存於皮膚內的毛囊結構中，並被皮膚內的交感神經末梢所環繞。在急性精神壓力的狀態下，交感神經系統會被快速激活，並釋放大量的神經遞質——去甲腎上腺素。去甲腎上腺素可以直接作用於色素幹細胞，導致其被大量激活和分化。

原本儲存在體內的毛囊幹細胞被過度使用之後，將很難再恢復原狀。大家可以想象這些色素幹細胞是有一定庫存的，如果一下子都被激活然後分化最終死亡，就可能導致之後存量不足，從而導致白髮產生。

那爲什麼人體會有這樣一種反應機制？有理論認爲這很可能是動物適應環境的一種演化。動物在遇到危險時，急性的壓力會激活交感神經系統從而引發“戰鬥或逃跑”反應，比如心跳和血液流速會加快，從而激發潛能讓它有力量去反抗或逃跑，人也是一樣的。在這個過程中，身體內的一些成體幹細胞也同時被激活。而過度的壓力可能會導致它們被過度激活，從而造成幹細胞庫的枯竭。

所以，“勞逸結合，方能長久”纔是科學的工作方式，不論是做科研還是衝業績，養孩子還是照顧家人，努力生活的人們都要記得給自己和身邊的人們留出生理心理留出喘息休養的空擋。

排除法尋因

再說頭髮變白的過程，頭髮變白是從頭皮中的毛囊開始的。這其中，有一種物質會起到關鍵性的作用，它叫做酪氨酸酶，是人類毛髮富含黑色素細胞從而呈現黑色的原因。隨着人們年紀漸長逐漸衰老，酪氨酸酶活性會降低，同時黑色素細胞也會減少，頭髮就會變白。

壓力一直被與毛髮加速變白聯繫在一起，但是背後機制卻不甚明瞭。那麼壓力導致白髮，會不會是免疫反應引起的呢？

本圖展示了黑色素幹細胞（黃色）周圍的交感神經（品紅色）。| 來源：Bing Zhang和許雅捷

經過腎上腺切除術、神經切除、化學遺傳學、細胞消融以及黑色素幹細胞中腎上腺素能受體敲除等多項研究，許雅捷等人發現，免疫細胞缺失的小鼠仍然會在面臨壓力時出現白髮，被切除腎上腺不能產生壓力激素皮質醇的小鼠同樣也如此。

研究人員得出結論，壓力誘導的色素幹細胞減少與免疫攻擊或腎上腺應激激素無關。

一般來說，我們認爲壓力是通過腎上腺和交感神經兩種主要途徑介導的。於是團隊便開始研究交感神經系統，該系統主要負責的便是機體的戰鬥或逃跑反應。

壓力導致老鼠毛色變灰的示意圖。（來源：Judy Blomquist/Harvard University）

交感神經分支遍佈毛囊。當頭發再生時，毛囊中的一些幹細胞會轉變爲產生色素的細胞。研究發現，壓力會導致這些神經分泌去甲腎上腺素，後者會被色素幹細胞吸收。

當小鼠暴露於身體或心理壓力下，幾天內黑色素幹細胞的數量便會減少，而且體毛變灰白的速度加快。

壓力激活了交感神經系統，誘導釋放神經遞質去甲腎上腺素，後者會導致色素幹細胞過度活化，並脫離了毛囊處的位置，最終消耗殆盡。幾天時間內這種色素再生幹細胞就消失了，之後就無法再生色素，這種破壞是永久的。

我們還發現，在培養皿中，去甲腎上腺素會促使人的黑色素細胞幹細胞增殖，這意味着人的頭髮在壓力下變白有可能是通過同樣的生理機制。

爲了確認心理壓力和生理壓力能夠催生白髮。

我們嘗試了 3 種方法，包括抑制應激、慢性不可預知的應激和疼痛應激，其中疼痛應激是通過注射一種辣椒素的超強類似物樹脂毒素來進行的。此處採用的是學界成熟的研究壓力機制的動物模型和方法，包括限制運動、光亮/黑暗交替、籠子傾斜，以及痛覺引起的應激反應等等。

以上三種方法都催生出了白髮，而注射樹脂毒素是催生白髮最迅速的。

白髮、衰老、掉髮……

一直以來，我的研究重點關注的就是皮膚幹細胞以及皮膚和毛髮再生的機理研究。壓力使頭髮變白的機制研究，是我們實驗室進行中的研究之一。

那爲什麼研究頭髮的問題卻要選擇從皮膚入手呢？

皮膚系統含有衆多且不同的幹細胞種類，有非常活躍的再生過程，而且，它的表型非常便於觀察。這是一個非常好的模型，能夠用來研究精神壓力如何影響幹細胞活動、幹細胞的行爲如何被調控等。

在瞭解精神壓力對幹細胞及組織器官再生的影響機制之後，團隊也正積極地尋找一些新方法、設計一些藥物，試圖阻止或減緩壓力對身體不可逆的損傷。

在這樣的基礎上，如果我們將視野再放大一些，大家都很關心的衰老，也在我們團隊研究的“射程”範圍內。

精神壓力是加速衰老過程的重要因素之一。當人體衰老時，傷口癒合速度會變慢，頭髮會變白掉落，這些都與皮膚系統裏的成體幹細胞相關。我們想要去了解這些機制，然後去設計新方法減緩皮膚和毛髮的衰老，或者加快皮膚和毛髮的再生。

精神壓力爲何會由頭髮具象化

壓力其實是人感知層面上的東西，瞭解它是如何影響幹細胞的活動從而影響身體的健康，就好比去了解精神跟身體這兩條平行線是如何交匯的。

色素幹細胞（紅色）周圍的複雜交感神經（綠色）。急性壓力誘導交感神經系統過度活化，釋放大量的神經遞質去甲腎上腺素。去甲腎上腺素驅使黑素細胞幹細胞快速耗竭並使頭髮灰白。

以往，人的精神狀態跟身體狀態被認爲是兩套“平行”的體系，但我們發現事實並非如此，很多人類感知到的東西、接收到的信息、承受的壓力，都有可能對我們身體存在非常底層的影響。這些影響的範圍和機制引起了我們研究團隊的興趣。

世界範圍內，有很多科研團隊都在關注壓力白髮問題。1月24日，哈弗大學發佈的研究和我們的研究結果得到了相互印證。經一系列小鼠實驗，哈佛大學研究人員發現精神壓力大導致交感神經釋放去甲腎上腺素，這種激素會引起頭髮毛囊內黑素細胞幹細胞過度反應，大量轉化爲黑素細胞。而一旦黑素細胞幹細胞過早消耗完，頭髮就會因缺少黑素細胞變白。簡言之，去甲腎上腺激素或許就是壓力白頭的罪魁禍首。