穀氨酸和代謝型穀氨酸受體5 (mGluR5)在肝星狀細胞(HSC)中的重要作用最近在各種肝病中被報道;然而，肝纖維化中谷氨酰胺/穀氨酸代謝與mGluR5之間的聯繫機制尚不清楚。在本研究中，來自韓國的研究人員報道了自然殺傷(NK)細胞中mGluR5的活化通過增加細胞毒性和干擾素-γ (IFNγ)的產生來減輕小鼠和人類的肝纖維化。

在注射四氯化碳(CCl)2周 或蛋氨酸和膽鹼缺乏飲食5周後，mGluR5敲除(KO)小鼠的肝纖維化更嚴重，與野生型小鼠相比，NK細胞頻率明顯降低。同樣，NK細胞特異性mGluR5敲除小鼠加重了CCI₄誘導的肝纖維化，IFNγ的產生減少。相反，體外NK細胞中mGluR5的激活顯著增加了抗纖維化相關基因Ifng、Prf1和Klrk1的表達，並通過MEK/ERK途徑產生IFNγ，從而增加了對活化的肝HSC的細胞毒性。然而，我們發現活化的肝HSC對穀氨酸的攝取增加，導致細胞外穀氨酸缺乏，NK細胞對mGluR5的刺激減少。因此，這可以使肝HSC逃避NK細胞在晚期肝纖維化中的細胞毒性。在體內，mGluR5的藥物激活通過恢復NK細胞的細胞毒性，加速CCl₄誘導的肝纖維化消退。在人類中，mGluR5的激活增強了從健康供體中分離的NK細胞的細胞毒性，但在肝硬化患者中mGluR5在NK細胞中的表達明顯降低。

mGluR5通過增強NK細胞的細胞毒性，在減輕肝纖維化中發揮重要作用，可作爲肝纖維化潛在的治療靶點。

摘譯自：Won-Mook Choi, Tom Ryu, Jun-Hee Lee, et al. Metabotropic glutamate receptor 5 in natural killer cells attenuates liver fibrosis by exerting cytotoxicity to activated stellate cells[J]. Hepatology, 2021.

吉林大學第一醫院感染病中心肝病科

張瑋 高潤平 報道

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