杜怡峯教授：AD診斷中需要關注哪些問題？

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診斷標準、診斷標誌物、檢測時機及內容......

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經變性疾病，病程長、致殘率高，給患者家庭和社會帶來巨大的精神和經濟負擔。目前AD在診斷和治療方面仍有很多需要思考的問題，這些問題給我們臨牀醫生帶來啓發，也促進我們對AD診斷和治療的進一步探索。

在第十四屆中國醫師協會神經內科醫師年會上，來自山東省立醫院神經內科杜怡峯教授就《AD診斷中需要關注的問題》這一專題做了精彩的報告。

AD的背景

圖1：AD的歷史背景

杜怡峯教授介紹：自發現AD以來，AD的診療探索一直沒有停止過。到目前爲止，AD仍以臨牀診斷爲主，臨牀診斷中除臨牀表現外，神經心理學評估和神經影像學檢查是目前我國大多數醫院的重要臨牀診斷依據。

但是，AD治療上尚無改變該病病程的修飾性治療方法和措施，因此，AD診斷水平亟待提高，需要更多的臨牀與基礎研究進行探索。

關注AD診斷標準的演變

1984版：由美國神經語言障礙與卒中研究所--阿爾茨海默病與相關疾病協會工作組聯合制訂了AD的第一個診斷標準。

1994版：美國精神病學會的《精神疾病診斷與統計手冊》第4版，納入了癡呆和AD的診斷標準。

2007版：新標準打破了既往AD排除性診斷模式，首次通過神經心理特徵結合生物標記物的方法，實現AD的主動識別診斷。

2018年：NIA-AA研究（診斷）框架，提示標誌物在AD診斷中的重要意義。

圖2：AD診斷標準的演變歷程與回顧（1）

圖3：AD診斷標準的演變歷程與回顧（2）

因此，杜怡峯教授強調，從AD診斷標準的演變歷程與回顧來看，生物標誌物的地位越來越重要，也是我們早期診斷，提高診斷陽性率的重要辦法。

1.澱粉樣蛋白病理改變和神經退行性變在AD臨牀症狀出現之前均已發生；

2.神經退行性病理變化的先後順序依次爲：Aβ聚集→tau蛋白磷酸化→突觸功能異常一腦結構異常一認知功能降低；

3.該假說提出AD臨牀各期（包括pre-MCI期、MCI期和癡呆期）均有反映其病理生理特點的特異性標誌物。

圖4：AD動態生物標誌物瀑布假說

杜怡峯教授強調：從AD病理改變到臨牀症狀出現是一個連續的疾病過程，AD發生發展的整個過程有多種標誌物的參與，瞭解每個階段的標誌物，儘早診斷並干預會取得事半功倍的效果。

▌ 腦脊液的標記物

腦脊液的核心標誌物：Aβ40、Aβ42、t-tau、p-tau181。

1.軸突及突觸功能損傷：神經顆粒素、SNAP25、神經元改敏蛋白VLP1；

2.膠質細胞標誌物：甲殼質酶蛋白40（YKL-40）、可溶性TREM2。

杜怡峯教授介紹從目前的研究及薈萃分析可以看出，最主要的標誌物還是腦脊液的標誌物，所以腦脊液標誌物是AD診斷重要的支撐。但是，腦脊液標誌物也有它的不足之處，創傷性和價格昂貴未普及，因此，重視腦脊液標誌物的同時，還需關注外周生物標誌物。

圖5：腦脊液血液標誌物薈萃分析

▌ 外周血標記物

在福明翰隊列研究中，在基線期外周血tau蛋白中等水平升高的人發生AD的概率明顯高於低水平的人；外周血tau蛋白水平與聽覺詞語測驗、視覺記憶及視空間功能相關；提示外周血tau蛋白可以用來預測AD的發生。

近年來多項研究表明，AD患者和MCI患者外周血中NFL水平明顯高於正常對在照組，其診斷的敏感性和特異性與腦脊液Aβ、tau等指標一致。提示我們外周血NFL可以作爲診斷和預測AD發病的有效生物標誌物。近年來，nature medicine研究發現，NFL的動態變化可以預測AD由無症狀期向癡呆階段轉化。