事關倫理問題，“公鼠懷孕”實驗引發爭議

來源：知識分子

最近，一則 “公鼠懷孕” 的新聞，讓科研的倫理問題再次受到關注和討論。對於動物實驗，科學家們需要考慮哪些倫理問題？爲何這一實驗會引發人們對科研倫理問題的爭論？關於倫理敏感性研究，科學家們應如何展開工作？

撰文|王一葦

責編|陳曉雪

製版編輯 | 盧卡斯

6月初，一項 “公鼠懷孕” 實驗引起爭議。中國科學家通過閹割雄鼠、縫合雄鼠和雌鼠交換血液、給雄鼠移植子宮、再向子宮中移植胚胎的方式，從雄鼠體內發育、剖產出了10只幼鼠。

最初，媒體報道以 “中國科學家成功讓公鼠懷孕” 爲題，引起人們對 “男性懷孕” 可能性的討論。而隨着對實驗過程的進一步瞭解，不少人認爲 “公鼠懷孕” 背後的實驗動物代價太大，且實驗價值低，質疑該實驗不符合倫理規範。

這項研究最早於6月10日發表於生命科學預印本平臺BioRxiv，6月16日更新。作者有兩位，分別爲海軍軍醫大學海軍醫學院教育機構實驗教學示範中心、海軍軍醫大學海軍醫學院營養與食品衛生系張榮佳和海軍軍醫大學附屬長海醫院婦產科劉玉環。目前該研究尚未正式發表，未經同行評議。

該研究的意義何在？爲何會引發關於研究倫理的爭議？《知識分子》訪談的相關專家認爲，實驗 “有創新”，但 “沒必要”，折射出多個層次的倫理問題。

作者張榮佳回覆《知識分子》稱，目前不方便回答研究相關問題，“我們只是科學研究者，只是想單純做實驗”。而在一份公開聲明中，他則稱 “沒有做錯任何事”，認爲該研究遭到了許多非專業領域人士的誤解，並表示研究仍是預發表狀態仍有改進空間，但在 “認真考慮後” 已向BioRxiv提交撤稿請求。

隨後，他又發表聲明稱，已經給BioRxiv寫信停止撤稿，因爲他們沒做錯什麼，只是演示了一個動物實驗。

“在BioRxiv上發佈這篇文章之後，我們遭遇了太多的非科學上的攻擊，我們對此很傷心。科學研究只是僅僅討論科學問題，也需要時間證實。請不要把非科學的因素帶入我們的科研工作。”張榮佳寫道。

關於這項研究的相關討論，或能幫助我們瞭解科技倫理規範與治理中那些容易被忽視但值得關注的議題。

技術上可有創新？科學上意義幾何？

“公鼠懷孕” 史無前例，但充滿科幻感的新聞背後，其科學價值究竟幾何？

根據論文描述，該研究的實驗步驟分爲四步：首先，通過手術將一隻雄性被閹割大鼠和一隻雌性大鼠縫合在一起，製造能交換血液、共享體內微環境的 “連體鼠”；八週後，向雄性大鼠體內移植子宮；待其恢復後，再分別向雄鼠和雌鼠的子宮內移植囊胚期的胚胎（通常指胎齡爲5天的大鼠胚胎）；最後，在胚胎髮育至21.5天時，實行剖腹產。

研究者在實驗中發現，只有當連體鼠裏的雌鼠也懷孕時，暴露在雌鼠血液環境中的雄鼠纔可能懷孕，而且雄鼠的懷孕成功率非常低。最終163對 “連體鼠” 中，僅有6只雄鼠成功 “受孕”，成功率3.68%；向雄鼠移植的280個胚胎中僅10個胚胎髮育成功，成功率3.57%。

研究者稱，此實驗之前，雄性哺乳動物懷孕還未有先例，而這項實驗 “揭示了大鼠胚胎在雄性連體生物體內正常發育的可能性，這可能對生殖生物學產生深遠影響”。

至於爲什麼要開展這項實驗，論文的摘要和開頭稱，自然界中雄性懷孕現象非常少見，哺乳動物均爲雌性懷孕，“但是，仍不清楚雄性哺乳動物是否有潛力懷孕併成胎。”

研究者假設，影響雄性哺乳動物懷孕的有兩個因素：缺少胚胎着牀和孕育的子宮；以及缺少促進子宮內膜生長和胚胎着牀孕育的雌性微環境。

“在這項研究中，我們調查在大鼠模型中以現有手段解決假設中的限制後，是否可以實現雄性懷孕和活產。” 論文如是表述道。

《知識分子》查閱資料發現，“連體鼠” 的一些操作雖然出乎普通人意料，卻並非該實驗首創。比如將兩個動物個體的血液循環系統連在一起，曾被用於研究小鼠傷口癒合、大鼠肝臟重生等機理。

廣西醫科大學第一附屬醫院生殖醫學研究中心副主任楊一華博士向《知識分子》表示，該實驗稱不上 “雄性哺乳動物懷孕”，因爲實質懷孕的連體鼠不是獨立的個體，得依靠連體雌鼠供血並提供妊娠所需的激素環境，和真正的 “雄性子宮移植” 等技術有本質不同。

楊一華介紹，人類子宮移植屬於 “修復” 人體機能範疇，與腎移植、肝移植等類似，與公鼠懷孕實驗有明顯差別。

另外，目前，解決女性不孕問題，子宮移植已是有成功先例的辦法。2014年，瑞典一名先天性子宮缺失的患者接受子宮移植後生出了健康的嬰兒，是世界上首例報道的子宮移植後活產。在中國，2015年陝西省西京醫院成功實施了國內首例人子宮移植手術，就是將母親的子宮移植給先天無子宮的女兒。

而針對天生不具備胚胎和胎兒發育結構的跨性別女性，由於供體供不應求和大部分技術仍然空白，出於安全和倫理考慮，目前的國際標準 [7] 建議只允許爲遺傳學上的女性提供子宮移植。

不過，在給《知識分子》的郵件回覆中，紐約大學醫學院的生物倫理學教授亞瑟·卡普蘭（Arthur Caplan）表示，即使是針對失去子宮或無子宮女性，子宮移植技術目前仍然是創新而具有實驗性的。

另有評論認爲，上述大鼠實驗在生殖科學方面有一定價值，通過雄性大鼠孕育胎兒成活的比例明顯低於雌性大鼠的實驗結論，判斷除了子宮和雌激素，還存在其他影響胎兒發育的複雜因素。

楊一華認爲，上述說法比較牽強，該實驗只是報道了一些現象，並未明確指出究竟什麼具體因素導致連體鼠中雄鼠活產率低。論文提到，雄鼠在連體後，體內睾酮水平有所降低但仍高於普通母鼠。而在人類妊娠中，女性體內過高的睾酮有可能導致自然流產發生，這個現象已經是業內的共識。

該論文的作者並未在論文中提到其實驗是否旨在爲尚未完全成熟的生殖學技術，如人造子宮等，提供參考。一些學者認爲，即使實驗有這樣的參考意義，其優先級也不大。例如，卡普蘭就評論說，該實驗在不孕治療和其他相關健康需求中的優先級很低。

楊一華還指出，體外胚胎培養技術也已逐漸成熟，“雄性懷孕” 實驗幾乎沒有必要。曾有多項實驗利用體外人造子宮孕育哺乳動物胚胎，如羊、小鼠等。今年3月，以色列科學家在《自然》發文，將孕育5天的小鼠胚胎植入體外的 “人造子宮” 環境，發育到第11天時已成爲具有所有小鼠特徵的胎兒。

中國人民大學哲學院教授、科技哲學領域專家劉永謀撰文評論認爲，這個實驗把公鼠作爲營養提供工具，而其他步驟相當於器官移植、變性手術加人工代孕，在科學研究上沒有意義。

論文引起爭議後，第一作者張榮佳在PubPeer網站上發表聲明，稱 “僅僅因爲好奇心才做了這些實驗”。他就實驗倫理問題做了一些回應，並強調這份論文僅僅是一份預印本，不應被引用作科學事實，但並未詳述研究的具體意義。據《健康界》，這一聲明發表於6月19日。

是否保障了動物福利？

面對該實驗，有人認爲動物福利未能得到保障，更有人擔憂允許此類實驗可能會造成更嚴重的倫理問題。論文作者則表示，他們已經遵循了減少動物使用和減少動物痛苦的倫理原則。

根據《實驗動物福利倫理審查指南》國家標準，動物使用應遵循3R原則，即實驗動物的替代（replacement）、減少（reduction）和優化（refinement）原則。其中，爲獲得特定數量及準確的信息，儘量減少實驗動物的使用數量；而對必須使用的實驗動物，儘量減低非人道方法的使用頻率及危害程度。

論文中並非沒有考慮動物倫理。在 “材料和方法” 一節，作者提到，所有實驗過程都依據當地動物倫理規範，已經減少了60只實驗動物的使用，且所有的手術操作是在麻醉情況下進行的，大鼠未顯示出痛苦跡象。剖腹產的使用也是爲了減少分娩痛苦。

張榮佳在PubPeer網站上的聲明也強調了以上幾點，並表示連體鼠操作並非該實驗獨創，而是早有先例。

楊一華認爲，實驗中 “大鼠雌雄同體” 的技術，不僅未能簡化傳統的分娩模式，還給實驗動物增加了額外的痛苦。

“爲了讓一隻雄鼠懷孕，而用來多隻雌鼠來進行子宮的移植、胚胎移植以及建立連體的關係，這樣的實驗設計增加了動物的痛苦，有悖實驗的初心。” 他向《知識分子》表示。

楊一華認爲，該 “雄鼠懷孕” 對應數只雌鼠的犧牲，且不是獨立的個體，得依靠連體雌鼠的血供，提供妊娠所需的激素環境，違背儘量減少實驗動物數量的倫理原則。同時，實驗中的公鼠並沒有真正意義上的懷孕，僅僅是一個承載胚胎的工具，這與尊重和不傷害原則有衝突。

北京協和醫學院人文和社會科學學院教授張新慶認爲，研究人員在論文中提到實驗動物應遵循 “3R” 原則及其他相關倫理規範，說明他們有一定的科研倫理意識。但3R原則通常只適用於常規動物實驗，而對於這樣存在較大倫理爭議、又對實驗動物帶來可預見的較大傷害的開創性的公鼠受孕實驗，需要事前公開討論其實驗必要性和倫理可接受性。

“倫理審查應該是0或1的問題。” 張新慶說，“現在的問題不是動物默認能用，用5個還是用8個的問題，而是要用和不要用的問題。根本問題沒解決，減少就談不上。”

他表示，進行這樣的動物研究，首先需要作者所在機構的倫理委員會來審查和批准。鑑於該前沿探索性研究項目在科學價值和倫理可接受性存在的潛在認識分歧，建議機構倫理委員會可以聘請獨立的科學顧問和倫理顧問來加強審查能力，但這些外聘專家不參與最後的投票表決。每一位倫理委員會要作出獨立的倫理判斷，科研人員要尊重審批結果。

他還指出，這篇論文的研究者並未在文中交代機構倫理委員會是否有審查、倫理審查的批號是什麼。

該論文致謝部分提及，研究由國家自然科學基金委的兩項基金支持。《知識分子》查詢基金編號，發現這兩項研究分別爲青年科學基金項目下張榮佳負責的 “氦氣預適應通過A2aR/Src/PI3k/Akt通路保護肝臟缺血再灌注損傷的研究”，2015年獲批；和科學部主任基金項目/應急管理項目下劉玉環負責的 “氫氣通過抑制ROS/PI3k/Akt通路防治子宮內膜異位症的研究”，2016年獲批。

據瞭解，此類研究一般由課題負責人所在科研院所向依託單位提出申請，由所在院所的倫理委員會開展審覈。課題組在設計標書時，需要寫明用什麼動物、用多少，是否遵循3R原則等，才能獲得倫理委員會的批件。項目遞交國家自然基金委時則需提供此批件。

目前尚不清楚該論文是否獲得作者所在單位倫理委員會的批件。

6月23日，論文第一作者張榮佳回覆《知識分子》郵件稱，目前不方便回答任何問題。“請給我們時間，等到正式投稿出版後會回答所有問題。我們只是科學研究者，只想單純做實驗。就我個人而言，我就是想要追求最純粹的科學答案，僅此而已。”

倫理敏感議題研究該如何開展

如果說從動物倫理上來說，這一研究對於動物的 “傷害” 已經讓很多人無法理解，而涉及到 “這對人類意味着什麼”，研究引發的相關的批評更多了。

卡普蘭向《知識分子》表示，這項研究還是一項 “非常早期的工作”，確實展示了在其他物種甚至人類中雄性可以懷孕的證據，但如果要用在人體上是 “極端不合倫理的”，胚胎的風險太高，連體的操作更是 “不可接受的”。

張榮佳在PubPeer上的聲明強調，這僅是一個動物實驗，不應該與人相聯繫，並表示該實驗的結果，即雄鼠受孕成功率極低，恰恰證明了該實驗在人身上不可行。“如果我們的結果正確，這幾乎是人類男性懷孕的死刑通知。”

他同時表示，實驗操作中雄性大鼠暴露在孕期（雌性）血液，而這一操作不適用於人類。

張新慶認爲，這類研究屬於有道德敏感性的研究，引發社會公衆關於類似 “男人懷孕” 這樣的偏離科學軌道的滑稽議題，在一定程度上敗壞科學家的道德形象，出現 “道德滑坡效應”，科學家因此需謹慎對待。

他說，科學家有好奇心，想探索自然生命的奧祕，這無可厚非，科學界和社會公衆也應該鼓勵自由探索；“我總體的感覺是，本文作者有強烈的科研好奇心，覺得這項動物實驗有助於生殖科學的發展，自己有遵循了3R原則，自然就沒有太大的倫理問題了，也就可以這麼研究了，” 他說。

“但是，在大科學時代，研究往往不是爲了科學而科學。伴隨着科研倫理治理體系的不斷完善，動物實驗也要遵循倫理規範，負責任地開展研究。”

張新慶說，目前除了3R，一些學者倡導了動物實驗要遵循4R原則，即多一個 “responsibility”（責任）。“這是說科學家應該承擔更多的社會責任。”

他認爲，動物實驗的倫理判斷應該重點思考三方面：第一個是是否具有科學價值，以及當下開展此類實驗的必要性和可行性；第二是，對於實驗動物的傷害、造成的痛苦是否可以接受；第三個則是 “4R原則”。

“這個研究雖然是在大鼠身上做的，但人們很容易就想到將來男人能不能懷孕，子宮能不能移植，男女是否會平等地經受這種痛苦。讀者不太關心公鼠懷孕本身的情況，但會聯想到用到人身上的可能性和可行性。顯然，科研人員在設計此類研究之前，以及倫理委員會在審查此類項目過程中，要充分考慮到廣泛的社會倫理影響。”

一個前車之鑑是，當一項2013年的小鼠研究發現老年小鼠在接受年輕小鼠的血液後一些衰老的性狀消失後，即有人成立公司，售賣年輕血液助人 “重獲能量”，以至於美國食品藥品管理局（FDA）不得不發表聲明，警告這類輸血行爲並不能抗衰老，還可能有安全隱患。

張新慶指出，科學家在進行有有重大倫理爭議性的動物實驗或人體試驗之前，也可以採取其他方式來判斷一下倫理風險的大小，以及學術共同體和社會公衆的接受程度。他舉例說，2020年3月，羅格斯大學、哈佛大學等機構的研究人員就公開提案，以 “人體挑戰試驗” 以加快新冠疫苗研發，讓成人志願者主動感染病毒，測試疫苗效果，而非以傳統Ⅲ期臨牀試驗方式測試志願者在真實世界中的感染率。此後，學術界就對此頗有爭議的研究提議展開的激烈的討論。

社會各界似乎並沒有給出絕對的理由來禁止此類人體挑戰疫苗試驗。2021年2月17日，英國科研人員在獲得機構倫理委員會的審批後，正式啓動了全球首個有關新冠病毒的 “人體挑戰試驗，90名18歲到30歲的健康受試者進行了新冠病毒的感染和疫苗的接種及監測。

“在歐美國家，做有巨大倫理爭議的、甚至影響科學家道德形象的重大前沿探索問題，都是小心翼翼的，先做一個理想實驗，徵求同行包括倫理專家和社會的反應，試試水，看看大家反應怎麼樣。如果反應極其強烈，就要暫時緩一緩或斷然終止此類研究，這就是科學家的社會責任。”